Nuovi ceppi di SARS-CoV-2 (il virus responsabile di COVID-19): l'approccio "anticorpi neutralizzanti" potrebbe essere una risposta alla rapida mutazione?

Diversi nuovi ceppi del virus sono emersi dall’inizio della pandemia. Nuove varianti sono state segnalate già nel febbraio 2020. Si dice che la variante attuale che ha bloccato il Regno Unito questo Natale sia il 70% più contagiosa. Alla luce dei ceppi emergenti, diversi vaccini sviluppati in tutto il mondo saranno ancora sufficientemente efficaci anche contro le nuove varianti? Approccio "anticorpo neutralizzante" mirato a virus sembra offrire un’opzione promettente nell’attuale clima di incertezza. Lo stato è che otto anticorpi neutralizzanti contro la SARS-CoV-2 sono attualmente sottoposti a studi clinici, compresi studi su “cocktail di anticorpi” volti a superare la possibilità del virus sviluppare resistenza a un singolo anticorpo neutralizzante accumulando mutazioni spontanee.

I SARS-CoV-2 virus responsabile di COVID-19 pandemic appartengono al genere betacoronavirus della famiglia dei coronaviridae virus. Questo virus ha un genoma di RNA con senso positivo, il che significa che l'RNA a filamento singolo agisce come RNA messaggero mentre si traduce direttamente in proteine ​​virali nell'ospite. Il genoma di SARS-CoV-2 codifica quattro proteine ​​strutturali {punta (S), involucro (E), membrana (M) e nucleocapside (N)} e 16 proteine ​​non strutturali. Mentre le proteine ​​strutturali svolgono un ruolo nel riconoscimento dei recettori sulla cellula ospite, nella fusione della membrana e nel successivo ingresso virale; le proteine ​​​​non strutturali (NSP) svolgono un ruolo cruciale nelle funzioni replicative come la polimerizzazione dell'RNA da parte della RNA polimerasi RNA-dipendente (RdRp, NSP12). 

Significativamente, l'RNA virus le polimerasi non hanno attività nucleasica di correzione di bozze, il che significa che non è disponibile alcun meccanismo per verificare gli errori durante la trascrizione o la replicazione. Perciò, virus di questa famiglia mostrano tassi estremamente elevati di variazione o mutazione. Ciò guida la variabilità e l'evoluzione del loro genoma, fornendo così loro un livello estremo di adattabilità e aiutando il virus sfuggire all’immunità dell’ospite e sviluppare resistenza ai vaccini ^(1,2,3). Ovviamente, è sempre stata la natura dell'RNA virus, compresi i coronavirus, subiscono continuamente mutazioni nel loro genoma a tassi estremamente elevati per i motivi sopra menzionati. Questi errori di replica che aiutano il virus superare la pressione selettiva negativa, portare all'adattamento del virus. Nel lungo periodo, maggiore è il tasso di errore, maggiore è l’adattamento. Ancora, COVID-19 è la prima pandemia di coronavirus documentata nella storia. È la quinta pandemia documentata dall'influenza spagnola del 1918; tutte le prime quattro pandemie documentate sono state causate dall’influenza virus ⁽⁴⁾.  

Apparentemente, i coronavirus umani hanno accumulato mutazioni e si sono adattati negli ultimi 50 anni. Si sono verificate diverse epidemie a partire dal 1966, anno in cui si registrò il primo episodio epidemico. Il primo essere umano letale coronavirus L'epidemia si è verificata nel 2002 nella provincia del Guangdong, in Cina, causata dal variante SARS-CoV seguita dall'epidemia del 2012 in Arabia Saudita dalla variante MERS-CoV. L'episodio attuale causato dalla variante SARS-CoV-2 è iniziato nel dicembre 2019 a Wuhan, in Cina, e successivamente si è diffuso in tutto il mondo diventando la prima pandemia di coronavirus che ha portato a COVID-19 malattia. Ora, ci sono diverse sottovarianti sparse in diversi continenti. SARS-CoV-2 ha anche mostrato la trasmissione interspecie tra uomo e animale e ritorno all'uomo⁽⁵⁾.

Lo sviluppo del vaccino contro l’uomo Coronavirus è iniziato dopo l’epidemia del 2002. Diversi vaccini contro SARS-CoV e MERS-CoV sono stati sviluppati e sottoposti a studi preclinici, ma pochi sono entrati nella sperimentazione sull’uomo. Nessuno di loro però ha ricevuto l’approvazione della FDA ⁽⁶⁾. Questi sforzi sono tornati utili nello sviluppo di vaccini contro SARS-CoV-2 attraverso l'utilizzo di dati preclinici esistenti, compresi quelli relativi alla progettazione del vaccino eseguita durante lo sviluppo di vaccini candidati per SARS-CoV e MERS-CoV ⁽⁷⁾. In questo momento, ci sono diversi vaccini contro SARS-CoV-2 in una fase molto avanzata; pochi sono già stati approvati come EUA (Emergency Use Authorization). Circa mezzo milione di persone ad alto rischio nel Regno Unito hanno già ricevuto Pfizer's vaccino contro l'mRNA. Ed ecco che arriva la segnalazione di un ceppo (o sottoceppo) altamente infettivo recentemente emerso di SARS-CoV-2 nel Regno Unito questo periodo natalizio. Denominata temporaneamente VUI-202012/01 o B117, questa variante presenta 17 mutazioni, inclusa una nella proteina spike. Più contagioso non significa necessariamente che il virus è diventato più pericoloso per l'uomo. Naturalmente c’è da chiedersi se questi vaccini saranno ancora sufficientemente efficaci anche contro le nuove varianti. Si sostiene che una singola mutazione nel picco non dovrebbe rendere inefficaci i vaccini (bersaglio della "regione del picco"), ma poiché le mutazioni si accumulano nel tempo, i vaccini potrebbero aver bisogno di una messa a punto per adattarsi alla deriva antigenica ^(8,9)

Approccio anticorpale: potrebbe essere imperativo rinnovare l'enfasi sugli anticorpi neutralizzanti 

È in questo contesto che l'"approccio anticorpale" (che implica "anticorpi neutralizzanti contro SARS-CoV-2 virus' e 'anticorpi terapeutici contro COVID-19-iperinfiammazione associata') acquista significato. Anticorpi neutralizzanti contro SARS-CoV-2 virus e le sue varianti possono fungere da strumento di immunità passiva “pronto all’uso”.  

I anticorpi neutralizzanti bersaglio il virus direttamente nell'host e può fornire una protezione rapida soprattutto contro eventuali varianti appena emerse. Questo percorso non ha ancora mostrato molti progressi, ma ha il potenziale per affrontare il problema della deriva antigenica e del possibile disadattamento vaccinale presentato dal SARS-CoV-2 in rapida mutazione ed evoluzione virus. Al 28 luglio 2020, otto anticorpi neutralizzanti contro SARS-CoV-2 virus (vale a dire LY-CoV555, JS016, REGN-COV2, TY027, BRII-196, BRII-198, CT-P59 e SCTA01) erano sottoposti a valutazione clinica. Di questi anticorpi neutralizzanti, LY-CoV555 è anticorpo monoclonale (mAb). VIR-7831, LY-CoV016, BGB-DXP593, REGN-COV2 e CT-P59 sono altri anticorpi monoclonali provati come anticorpi neutralizzanti. I cocktail di anticorpi possono superare qualsiasi possibile resistenza sviluppata contro un singolo anticorpo neutralizzante, quindi anche cocktail come REGN-COV2, AZD7442 e COVI-SHIELD sono in fase di sperimentazione clinica. Tuttavia, i ceppi possono sviluppare gradualmente anche una resistenza ai cocktail. Inoltre, potrebbe esserci il rischio di potenziamento anticorpo-dipendente (ADE) dovuto a anticorpi che si legano solo al virus e non sono in grado di neutralizzarli, peggiorando così la progressione della malattia ^(10,11). È necessario un continuum di lavoro di ricerca innovativo per affrontare questi problemi. 

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Articolo correlato: COVID-19: inizia la sperimentazione di "anticorpo neutralizzante" nel Regno Unito

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Riferimenti: 

1. Elena S e Sanjuán R., 2005. Valore adattivo degli alti tassi di mutazione dell'RNA I virus: Separare le cause dalle conseguenze. Giornale di virologia dell'ASM. DOI: https://doi.org/10.1128/JVI.79.18.11555-11558.2005   

2. Bębenek A. e Ziuzia-Graczyk I., 2018. Fedeltà della replicazione del DNA: una questione di correzione di bozze. Genetica attuale. 2018; 64(5): 985–996. DOI: https://doi.org/10.1007/s00294-018-0820-1  

3. Pachetti M., Marini B., et al., 2020. Gli hot spot emergenti della mutazione SARS-CoV-2 includono una nuova variante RNA-dipendente-RNA polimerasi. Journal of Translational Medicine volume 18, numero articolo: 179 (2020). Pubblicato: 22 aprile 2020. DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-020-02344-6 

4. Liu Y., Kuo R. e Shih H., 2020. COVID-19: la prima pandemia di coronavirus documentata nella storia. Giornale Biomedico. Volume 43, numero 4, agosto 2020, pagine 328-333. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bj.2020.04.007  

5. Munnink B., Sikkema R., et al., 2020. Trasmissione di SARS-CoV-2 negli allevamenti di visoni tra uomo e visone e ritorno all'uomo. Scienza 10 novembre 2020: eabe5901. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abe5901  

6. Li Y., Chi W., et al., 2020. Sviluppo del vaccino contro il coronavirus: da SARS e MERS a COVID-19. Journal of Biomedical Science volume 27, numero articolo: 104 (2020). Pubblicato: 20 dicembre 2020. DOI: https://doi.org/10.1186/s12929-020-00695-2  

7. Krammer F., 2020. Vaccini SARS-CoV-2 in fase di sviluppo. Natura volume 586, pagine 516-527 (2020). Pubblicato: 23 settembre 2020. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2798-3  

8. Koyama T., Weeraratne D., et al., 2020. Emersione di varianti di deriva che possono influenzare lo sviluppo del vaccino COVID-19 e il trattamento con anticorpi. Agenti patogeni 2020, 9(5), 324; DOI: https://doi.org/10.3390/pathogens9050324  

9. BMJ 2020. Briefing di notizie. Covid-19: identificata una nuova variante del coronavirus nel Regno Unito. Pubblicato il 16 dicembre 2020. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m4857  

10. Renn A., Fu Y., et al., 2020. La fruttuosa pipeline di anticorpi neutralizzanti porta la speranza di sconfiggere SARS-Cov-2. Tendenze nelle scienze farmacologiche. Volume 41, numero 11, novembre 2020, pagine 815-829. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.07.004  

11. Tuccori M., Ferraro S., et al., 2020. Anticorpi monoclonali neutralizzanti anti-SARS-CoV-2: pipeline clinica. mAbs Volume 12, 2020 – Numero 1. Pubblicato online: 15 dic 2020. DOI: https://doi.org/10.1080/19420862.2020.1854149 

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