Futuro dei vaccini COVID-19 basati sull'adenovirus (come Oxford AstraZeneca) alla luce delle recenti scoperte sulla causa di rari effetti collaterali del coagulo di sangue

Tre adenovirus utilizzati come vettori per produrre vaccini COVID-19, si legano al fattore piastrinico 4 (PF4), una proteina implicata nella patogenesi dei disturbi della coagulazione. 

COVID-19 basato su adenovirus vaccini come ChAdOx1 di Oxford/AstraZeneca utilizzano la versione indebolita e geneticamente modificata del comune raffreddore virus adenovirus (un DNA virus) come vettore per l'espressione della proteina virale del nuovo coronavirus nCoV-2019 nel corpo umano. La proteina virale espressa a sua volta funge da antigene per lo sviluppo dell'immunità attiva. L'adenovirus utilizzato è incompetente nella replicazione, il che significa che non può replicarsi nel corpo umano ma come vettore fornisce un'opportunità per la traduzione del gene incorporato che codifica per la proteina Spike (S) della nuova Coronavirus¹. Altri vettori come quello umano adenovirus tipo 26 (HAdV-D26; utilizzato per il vaccino Janssen COVID) e umano adenovirus per la generazione sono stati utilizzati anche i tipi 5 (HAdV-C5). vaccini contro SARS-CoV-2. 

Il vaccino Oxford/AstraZeneca COVID-19 (ChAdOx1 nCoV-2019) è risultato efficace negli studi clinici e ha ricevuto l'approvazione dalle autorità di regolamentazione in diversi paesi (ha ricevuto l'approvazione da MHRA nel Regno Unito il 30 dicembre 2020). A differenza dell'altro vaccino COVID-19 (vaccino mRNA) disponibile in quel periodo, si pensava che questo avesse un vantaggio relativo in termini di stoccaggio e logistica. Ben presto è diventato il vaccino di base nella lotta contro la pandemia in tutto il mondo e ha dato un contributo significativo alla protezione delle persone in tutto il mondo contro il COVID-19.  

Tuttavia, un possibile collegamento tra il vaccino COVID-19 di AstraZeneca e i coaguli di sangue è stato sospettato quando sono stati segnalati circa 37 casi rari di coaguli di sangue (su oltre 17 milioni di persone vaccinate) nell’UE e in Gran Bretagna. Alla luce di questo possibile effetto collaterale, successivamente, verrà utilizzato l'mRNA di Pfizer o Moderna vaccini sono stati raccomandati² da utilizzare nei soggetti di età inferiore ai 30 anni. Ma come sono rari i disturbi della coagulazione come la sindrome trombocitopenica (TTS), una condizione simile alla trombocitopenia indotta da eparina (HIT) osservata nelle persone a cui è stato somministrato il vaccino AstraZeneca COVID-19 che utilizza il ChAdOx1 (scimpanzé adenovirus Y25) e il meccanismo sottostante coinvolto rimane poco chiaro.  

Un recente studio pubblicato su Science Advances da Alexander T. Baker et al. dimostra che i tre adenovirus utilizzati come vettori per produrre SARS-CoV-2 vaccini, si legano al fattore piastrinico 4 (PF4), una proteina implicata nella patogenesi dell'HIT e della TTS. 

Utilizzando una tecnica nota come SPR (Surface Plasmon Resonance), è stato dimostrato che PF4 si lega non solo con preparazioni vettoriali pure di questi vettori, ma anche con vaccini derivati ​​da questi vettori, con affinità simile. Questa interazione è dovuta alla presenza di un forte potenziale elettropositivo superficiale in PF4 che aiuta a legarsi al forte potenziale elettronegativo complessivo sui vettori adenovirali. In caso di somministrazione del vaccino covid ChAdOx1, il vaccino iniettato nel muscolo può fuoriuscire nel flusso sanguigno, portando alla formazione del complesso ChAdOx1/PF4 come descritto sopra. In rari casi, il corpo riconosce questo complesso come estraneo virus e innesca la formazione di anticorpi PF4. Il rilascio di anticorpi PF4 porta inoltre all'aggregazione di PF4, formando così coaguli di sangue, portando a ulteriori complicazioni e in alcuni casi alla morte del paziente. Ciò ha finora provocato 73 decessi sui quasi 50 milioni di dosi di vaccino AstraZeneca somministrate nel Regno Unito. 

L'effetto TTS osservato è più evidente dopo la prima dose di vaccino piuttosto che dopo la seconda, suggerendo che gli anticorpi anti-P4 potrebbero non durare a lungo. Il complesso ChAdOx-1/PF4 è inibito dalla presenza di eparina che svolge un ruolo chiave nell'HIT. L'eparina si lega a più copie della proteina P4 e forma aggregati con anticorpi anti-P4 che stimolano l'attivazione piastrinica e alla fine portano a coaguli di sangue.  

Questi rari eventi potenzialmente letali suggeriscono che sia necessario progettare una portaerei virus in modo tale da evitare qualsiasi interazione con le proteine ​​cellulari che possa portare a SAR (Severe Adverse Reactions), portando così alla morte del paziente. Inoltre, si possono esaminare strategie alternative alla progettazione vaccini basato su subunità proteiche anziché sul DNA. 

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Fonte:  

1. Il vaccino Oxford/AstraZeneca COVID-19 (ChAdOx1 nCoV-2019) è risultato efficace e approvato. Scientifico Europeo. Pubblicato il 30 dicembre 2020. Disponibile su http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/oxford-astrazeneca-covid-19-vaccine-chadox1-ncov-2019-found-effective-and-approved/ 

2. Soni R. 2021. Possibile collegamento tra il vaccino COVID-19 di AstraZeneca e i coaguli di sangue: ai minori di 30 anni verrà somministrato il vaccino mRNA di Pfizer o Moderna. Scientifico Europeo. Pubblicato il 7 aprile 2021. Disponibile su http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/possible-link-between-astrazenecas-covid-19-vaccine-and-blood-clots-under-30s-to-be-given-pfizers-or-modernas-mrna-vaccine/  

3. panettiere AT, et al 2021. ChAdOx1 interagisce con CAR e PF4 con implicazioni per la trombosi con sindrome da trombocitopenia. Progressi scientifici. Vol 7, Numero 49. Pubblicato il 1 dicembre 2021. DOI: https//doi.org/10.1126/sciadv.abl8213 

 
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