Futuro dei vaccini COVID-19 basati sull'adenovirus (come Oxford AstraZeneca) alla luce delle recenti scoperte sulla causa di rari effetti collaterali del coagulo di sangue

Tre adenovirus utilizzati come vettori per produrre vaccini COVID-19, si legano al fattore piastrinico 4 (PF4), una proteina implicata nella patogenesi dei disturbi della coagulazione. 

I vaccini COVID-19 basati su adenovirus come ChAdOx1 di Oxford/AstraZeneca utilizzano la versione indebolita e geneticamente modificata del comune virus del raffreddore adenovirus (un virus a DNA) come vettore per l'espressione della proteina virale del nuovo coronavirus nCoV-2019 nel corpo umano. La proteina virale espressa a sua volta agisce come un antigene per lo sviluppo dell'immunità attiva. L'adenovirus utilizzato è incapace di replicazione, il che significa che non può replicarsi nel corpo umano, ma come vettore fornisce un'opportunità per la traduzione del gene incorporato che codifica la proteina Spike (S) del nuovo coronavirus¹. Altri vettori come l'adenovirus umano di tipo 26 (HAdV-D26; utilizzato per il vaccino Janssen COVID) e l'adenovirus umano di tipo 5 (HAdV-C5) sono stati utilizzati anche per generare vaccini contro SARS-CoV-2. 

Il vaccino Oxford/AstraZeneca COVID-19 (ChAdOx1 nCoV-2019) è risultato efficace negli studi clinici e ha ricevuto l'approvazione dalle autorità di regolamentazione in diversi paesi (ha ricevuto l'approvazione da MHRA nel Regno Unito il 30 dicembre 2020). A differenza dell'altro vaccino COVID-19 (vaccino mRNA) disponibile in quel periodo, si pensava che questo avesse un vantaggio relativo in termini di stoccaggio e logistica. Ben presto è diventato il vaccino di base nella lotta contro la pandemia in tutto il mondo e ha dato un contributo significativo alla protezione delle persone in tutto il mondo contro il COVID-19.  

Tuttavia, un possibile collegamento tra il vaccino COVID-19 di AstraZeneca e il coagulo di sangue è stato sospettato quando sono stati segnalati circa 37 casi di rari casi di coaguli di sangue (su oltre 17 milioni di persone vaccinate) nell'UE e in Gran Bretagna. Alla luce di questo possibile effetto collaterale, successivamente, sono stati raccomandati i vaccini mRNA di Pfizer o Moderna² per l'uso in soggetti di età inferiore ai 30 anni. Ma quanto sono rari i disturbi della coagulazione come la sindrome da trombocitopenia (TTS), una condizione simile alla trombocitopenia indotta da eparina (HIT) osservata nelle persone a cui è stato somministrato il vaccino AstraZeneca COVID-19 che utilizza il vettore ChAdOx1 (adenovirus Y25 dello scimpanzé) è causato e il meccanismo sottostante coinvolto è rimasto poco chiaro.  

Un recente studio pubblicato su Science Advances da Alexander T. Baker et al. dimostra che i tre adenovirus utilizzati come vettori per produrre vaccini SARS-CoV-2, si legano al fattore piastrinico 4 (PF4), una proteina implicata nella patogenesi dell'HIT e della TTS. 

Utilizzando una tecnica nota come SPR (Surface Plasmon Resonance), è stato dimostrato che PF4 si lega non solo con preparazioni di vettori puri di questi vettori, ma anche con vaccini derivati ​​da questi vettori, con affinità simile. Questa interazione è dovuta alla presenza di un forte potenziale di superficie elettropositivo in PF4 che aiuta a legarsi al forte potenziale elettronegativo complessivo sui vettori adenovirali. In caso di somministrazione del vaccino covid ChAdOx1, il vaccino iniettato nel muscolo può fuoriuscire nel flusso sanguigno, portando alla formazione del complesso ChAdOx1/PF4 come sopra descritto. In rari casi, il corpo riconosce questo complesso come virus estraneo e innesca la formazione di anticorpi PF4. Il rilascio di anticorpi PF4 porta ulteriormente all'aggregazione di PF4, formando così coaguli di sangue, portando a ulteriori complicazioni e, in alcuni casi, alla morte del paziente. Finora ciò ha provocato 73 decessi sui quasi 50 milioni di dosi di vaccino AstraZeneca somministrate nel Regno Unito. 

L'effetto TTS osservato è più evidente dopo la prima dose di vaccino piuttosto che dopo la seconda, suggerendo che gli anticorpi anti-P4 potrebbero non durare a lungo. Il complesso ChAdOx-1/PF4 è inibito dalla presenza di eparina che svolge un ruolo chiave nell'HIT. L'eparina si lega a più copie della proteina P4 e forma aggregati con anticorpi anti-P4 che stimolano l'attivazione piastrinica e alla fine portano a coaguli di sangue.  

Questi rari eventi potenzialmente letali suggeriscono che è necessario progettare virus portatori in modo tale da evitare qualsiasi interazione con le proteine ​​cellulari che può portare a SAR (Severe Adverse Reactions), portando così alla morte del paziente. Inoltre, si possono esaminare strategie alternative per progettare vaccini basati su subunità proteiche piuttosto che sul DNA. 

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Fonte:  

1. Il vaccino Oxford/AstraZeneca COVID-19 (ChAdOx1 nCoV-2019) è risultato efficace e approvato. Scientifico Europeo. Pubblicato il 30 dicembre 2020. Disponibile su http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/oxford-astrazeneca-covid-19-vaccine-chadox1-ncov-2019-found-effective-and-approved/ 

2. Soni R. 2021. Possibile collegamento tra il vaccino COVID-19 di AstraZeneca e i coaguli di sangue: ai minori di 30 anni verrà somministrato il vaccino mRNA di Pfizer o Moderna. Scientifico Europeo. Pubblicato il 7 aprile 2021. Disponibile su http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/possible-link-between-astrazenecas-covid-19-vaccine-and-blood-clots-under-30s-to-be-given-pfizers-or-modernas-mrna-vaccine/  

3. panettiere AT, et al 2021. ChAdOx1 interagisce con CAR e PF4 con implicazioni per la trombosi con sindrome da trombocitopenia. Progressi scientifici. Vol 7, Numero 49. Pubblicato il 1 dicembre 2021. DOI: https//doi.org/10.1126/sciadv.abl8213 

 
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