Gli esseri umani non sarebbe esistito senza virus perché la proteina virale svolge un ruolo chiave nello sviluppo di umano embrione. Tuttavia, a volte, rappresentano minacce esistenziali sotto forma di malattie, come nel caso dell’attuale pandemia di COVID-19. Ironicamente, virus costituiscono circa l'8% del nostro genoma, che è stato acquisito nel corso dell'evoluzione, rendendoci “praticamente una chimera”.
La parola più famigerata e terribile dell'anno 2020 senza dubbio è 'virus'. Il romanzo Coronavirus è responsabile dell'attuale malattia COVID-19 senza precedenti e di un quasi collasso dell'economia mondiale. Tutto ciò è causato da una minuscola particella che non è nemmeno considerata "completamente" vivente perché è in uno stato non funzionale all'esterno dell'ospite, mentre si perpetua solo all'interno infettando l'ospite. Più sorprendente e scioccante è il fatto che il gli esseri umani trasportano i “geni” virali da tempi immemorabili e attualmente i geni virali costituiscono circa l’8% dei umano genoma (1). Giusto per metterlo in prospettiva, solo circa l'1% umano il genoma è funzionalmente attivo responsabile della produzione di proteine che determinano chi siamo.
La storia della relazione tra gli esseri umani e virus iniziò 20-100 milioni di anni fa quando i nostri antenati furono infettati virus. Ciascuna famiglia di retrovirus endogeni deriva da una singola infezione delle cellule germinali da parte di un retrovirus esogeno che, dopo essersi integrato nel nostro antenato, si è espanso ed evoluto (2). La propagazione è seguita dal trasferimento orizzontale dai genitori alla prole e oggi abbiamo questi genomi virali incorporati nel nostro DNA umano retrovirus endogeni (HERV). Questo è un processo continuo e potrebbe anche verificarsi in questo momento. Nel corso dell'evoluzione, questi HERV hanno acquisito mutazioni, si sono stabilizzati nel umano genoma e hanno perso la capacità di causare la malattia. L'endogeno retrovirus non sono presenti solo in gli esseri umani ma sono onnipresenti in tutti gli organismi viventi. Tutti questi retrovirus endogeni raggruppati in tre classi (Classe I, II e III) presenti in diverse specie animali mostrano una relazione filogenetica basata sulla loro somiglianza di sequenza (3) come illustrato nella Figura seguente. Gli HERV appartengono al gruppo di Classe I.
Dei vari retrovirus incorporati presenti nel umano genoma, un classico esempio che vale la pena menzionare qui, è quello di una proteina retrovirale che è una proteina dell'involucro altamente fusogenica chiamata sincitina, (5) la cui funzione originaria nel virus doveva fondersi con le cellule ospiti per causare l'infezione. Questa proteina è stata ora adattata gli esseri umani per formare la placenta (fusione di cellule per formare cellule multinucleate) che non solo fornisce cibo al feto dalla madre durante la gravidanza, ma protegge anche il feto dal sistema immunitario della madre a causa della natura immunosoppressiva della proteina sincitina. Questo particolare HERV ha dimostrato di essere benefico per il umano razza definendone la stessa esistenza.
Gli HERV sono stati anche implicati nel fornire l'immunità innata all'ospite prevenendo ulteriori infezioni correlate virus o ridurre la gravità della malattia in caso di reinfezione da parte di un tipo simile virus. Una revisione del 2016 di Katzourakis e Aswad (6) descrive questo fenomeno endogeno virus possono agire come elementi regolatori per i geni che controllano la funzione immunitaria, portando così allo sviluppo dell’immunità. Nello stesso anno, Chuong et al (7) hanno dimostrato che alcuni HERV agiscono come potenziatori regolatori modulando l'espressione dei geni inducibili dall'IFN (interferone) fornendo così l'immunità innata. I prodotti dell'espressione dell'HERV possono anche agire come modelli molecolari associati ai patogeni (PAMP), attivando i recettori cellulari responsabili della prima linea di difese dell'ospite (8-10).
Un altro aspetto interessante degli HERV è che alcuni di essi mostrano polimorfismi di inserzione, cioè diversi numeri di copie sono presenti nel genoma a causa di eventi inserzionali. Uno studio su 20 soggetti appartenenti a diversi gruppi etnici ha rivelato modelli di polimorfismo di inserzione tra 0-87% in tutti i soggetti (11). Ciò può avere implicazioni nel causare malattie mediante l'attivazione di alcuni geni che altrimenti sarebbero silenziosi.
Alcuni HERV hanno anche dimostrato di essere associati allo sviluppo di malattie autoimmuni come la sclerosi multipla (12). In condizioni fisiologiche normali, l'espressione di HERV è strettamente regolata mentre in condizioni patologiche dovute a cambiamenti nell'ambiente esterno/interno, i cambiamenti ormonali e/o l'interazione microbica possono causare una disregolazione dell'espressione di HERV, portando alla malattia.
Le suddette caratteristiche degli HERV suggeriscono che non solo la loro presenza in umano genoma è inevitabile, ma possiedono la capacità di regolare l'omeostasi del sistema immunitario attivandolo o sopprimendolo, causando così effetti differenziali (dall'essere benefico al causare una malattia) negli ospiti.
La pandemia di COVID-19 è causata anche da un retrovirus SARS-nCoV-2, che appartiene alla famiglia dell’influenza, e può essere plausibile che, nel corso dell’evoluzione, genomi legati a questa famiglia di virus è stato integrato nel umano genoma e sono ora presenti come HERV. Si presume che questi HERV possano mostrare diversi polimorfismi, come menzionato sopra, tra persone di diversa etnia. Questi polimorfismi possono presentarsi sotto forma di numero di copie differenziali di questi HERV e/o presenza o assenza di mutazioni (cambiamenti nella sequenza del genoma) accumulate in un periodo di tempo. Questa variabilità negli HERV integrati può offrire una spiegazione per i tassi di mortalità differenziali e la gravità della malattia COVID-19 nei diversi paesi colpiti dalla pandemia.
***
Riferimenti:
1. Griffiths DJ 2001. Retrovirus endogeni nel umano sequenza del genoma. Genoma biologico. (2001); 2(6) Recensioni 1017. DOI: https://doi.org/10.1186/gb-2001-2-6-reviews1017
2. Boeke, JD; Stoye, JP (1997). "Retrotrasposoni, retrovirus endogeni e l'evoluzione dei retroelementi". Nella bara, JM; Hughes, SH; Varmus, HE (a cura di). Retrovirus. Pressa da laboratorio di Cold Spring Harbor. PMID 21433351.
3. Vargiu L, et al. Classificazione e caratterizzazione di umano retrovirus endogeni; le forme di mosaico sono comuni. Retrovirologia (2016); 13: 7. DOI: 10.1186 / s12977-015-0232-y
4. Classes_of_ERVs.jpg: Jern P, Sperber GO, Blomberg J (opera derivata: Fgrammen (talk)), 2010. Disponibile online su https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Classes_of_ERVs.svg Accesso effettuato il 07 maggio 2020
5. Bionda, JL; Lavillette, D; Cheynet, V; Bouton, O; Oriol, G; Cappella-Fernandes, S; Mandrandes, S; Maglio, F; Cosset, Florida (7 aprile 2000). “Una glicoproteina dell’involucro del umano endogeno retrovirus HERV-W è espresso nella placenta umana e fonde le cellule che esprimono il recettore del retrovirus dei mammiferi di tipo D”. J.Virol. 74 (7): 3321–9. DOI: https://doi.org/10.1128/jvi.74.7.3321-3329.2000.
6. Katzourakis A e Aswad A. Evoluzione: endogena I virus Fornire scorciatoie per l’immunità antivirale. Biologia attuale (2016). 26: R427-R429. http://dx.doi.org/10.1016/j.cub.2016.03.072
7. Chuong EB, Elde NC e Feschotte C. Evoluzione normativa dell'immunità innata attraverso la cooptazione di retrovirus endogeni. Scienza (2016) vol. 351, Numero 6277, pp. 1083-1087. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aad5497
8. Wolff F, Leisch M, Greil R, Risch A, Pleyer L. L'arma a doppio taglio della (ri)espressione dei geni da parte di agenti ipometilanti: dal mimetismo virale allo sfruttamento come agenti di innesco per la modulazione mirata del checkpoint immunitario. Segnale di comunicazione cellulare (2017) 15:13. DOI: https://doi.org/10.1186/s12964-017-0168-z
9. Hurst TP, Magiorkinis G. Attivazione della risposta immunitaria innata da parte endogena retrovirus. J Gen Virol. (2015) 96:1207–1218. DOI: https://doi.org/10.1099/vir.0.000017
10. Chiappinelli KB, Strissel PL, Desrichard A, Chan TA, Baylin SB, Corrispondenza S. L'inibizione della metilazione del DNA provoca una risposta all'interferone nel cancro tramite dsRNA inclusi i retrovirus endogeni. Cella (2015) 162: 974–986. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.07.011
11. Mehrab G, Sibel Y, Kaniye S, Sevgi M e Nermin G. Endogeno umano retrovirus-Selezione dell'inserimento H. Rapporti sulla medicina molecolare (2013). DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2013.1295
12. Gröger V e Cynis H. Retrovirus endogeni umani e il loro ruolo putativo nello sviluppo di malattie autoimmuni come la sclerosi multipla. Microbiolo anteriore. (2018); 9: 265. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2018.00265
***
