"L'ipotesi della bradichinina" spiega l'esagerata risposta infiammatoria nel COVID-19

A novel mechanism to explain the different unrelated symptoms of COVID-19 has come to light by exploiting the second fastest Supercomputer in the world known as Summit supercomputer at Oak Ridge National Lab in Tennessee. The study involved analysing 2.5 billion genetic combinations from 17000 genetic samples and more than 40,000 genes in order to better understand the catastrophic act that COVID-19 exerts on human body. It took almost a week to analyse these genetic combinations and researchers came up with a new theory called the bradykinin hypothesis¹, che non solo spiega alcuni dei sintomi più bizzarri e vari di COVID-19 ma suggerisce anche potenziali trattamenti, molti dei quali sono già approvati dalla FDA. 

The SARS-CoV-2 virus that causes COVID-19 generally enters the body by binding to ACE2 receptors (present in abundance in the cells of the nose). It then goes on to infect the other organs of the body such as intestine, kidney and heart where ACE2 receptors are present.  

Le analisi hanno scoperto che SARS-CoV-2 ha causato un aumento dei livelli di ACE2 riducendo i livelli di ACE nelle cellule polmonari². La normale funzione dell'ACE2 nel corpo umano è quella di abbassare la pressione sanguigna e agisce contro un altro enzima noto come ACE (che ha l'effetto opposto). Pertanto, il corpo deve bilanciare i livelli di ACE e ACE2 per mantenere una pressione sanguigna normale. L'aumento dei livelli di ACE2 e la diminuzione di ACE hanno causato un aumento dei livelli di una molecola nota come bradichinina nelle cellule (denominata "tempesta di bradichinina"). È stato dimostrato che la bradichinina induce dolore e provoca l'espansione dei vasi sanguigni e la fuoriuscita di perdite che possono portare a gonfiore e infiammazione del tessuto circostante. 

La cattiva regolazione della bradichinina è controllata da un sistema più ampio chiamato Renin Angiotensin System (RAS) che controlla molti aspetti del sistema circolatorio e include gli enzimi ACE2 e ACE. Il virus SARS-CoV-2 dopo l'infezione inganna le cellule del corpo per aumentare i recettori ACE aumentando così l'ACE2 e l'infezione di più cellule. Anche i recettori della bradichinina vengono ri-sensibilizzati e il corpo smette anche di scomporre efficacemente la bradichinina a causa della diminuzione dell'ACE come menzionato sopra. L'ACE è normalmente richiesto per degradare la bradichinina. 

Oltre alla tempesta di bradichinina, le analisi al computer hanno anche scoperto che la produzione di acido ialuronico è aumentata e gli enzimi che lo degradano sono diminuiti significativamente. Ciò provoca un forte aumento dell'acido ialuronico che assorbe l'acqua per formare un idrogel³. The leakage of fluid into lungs caused by bradykinin storm coupled with excess hyaluronic acid results preventing optimal oxygen uptake and carbon dioxide release in the lungs of severely affected COVID-19 patients. This explains why the ventilators have been proven to be ineffective in such patients as no matter what the level of oxygen you provide, the lungs are unable to consume it due to the presence of hydrogel in lungs leading to ultimately suffocation and death in patients. 

L'ipotesi della bradichinina può anche spiegare gli effetti cardiovascolari e neurologici osservati in COVID-19 patients. Bradykinin storms could lead to arrhythmias and low blood pressure, which are often seen in Covid-19 patients. Increased bradykinin levels can also lead to breakdown of blood-brain barrier causing inflammation and brain damage. 

Alcune classi di composti noti come inibitori ACE hanno un effetto simile sul sistema RAS come COVID-19, da aumento dei livelli di bradichinina. Sembra che SARS-CoV-2 agisce in modo simile agli ACE-inibitori. Anche i due classici sintomi del Covid-19, tosse secca e stanchezza, sono causati dagli ACE-inibitori. Inoltre, gli ACE-inibitori causano anche una perdita del gusto e dell'olfatto, osservata anche nei pazienti COVID-19. 

Se si deve credere all'ipotesi della bardichinina, allora sono già disponibili farmaci approvati dalla FDA che possono abbassare i livelli di bradichinina e quindi fornire sollievo dal COVID-19. Questi farmaci includono danazolo, stanozololo ed ecallantide, che possono ridurre la produzione di bradichinina e potrebbero potenzialmente fermare la tempesta di bradichinina. Lo studio indica anche l'uso della vitamina D come farmaco perché è coinvolta nel sistema RAS in quanto riduce i livelli di un composto, noto come REN. Questo potrebbe fermare le mortali tempeste di bradichinina. La vitamina D è già stata implicata nel COVID-19 come descritto in precedenza⁴ dove la vitamina D insufficiente provoca gravi sintomi di COVID-19. Altri farmaci che possono essere sfruttati sono quelli che riducono i livelli di acido ialuronico, ad esempio Hymecromone che può essere utilizzato per impedire la formazione di idrogel nei polmoni. 

Sebbene questo studio descriva l'ipotesi che finora spiega quasi tutti i sintomi di COVID-19 e fornisce una teoria unificata che può essere testata utilizzando i farmaci disponibili, la vera prova del budino verrà dal testare i farmaci disponibili da soli o in combinazione in studi clinici ben progettati per elaborare un regime di trattamento che porterebbe a una possibile cura per COVID-19. 

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Riferimenti 

1. Garvin MR, Alvarez C, Miller JI, Prates ET, Walker AM et al. Un modello meccanicistico e interventi terapeutici per COVID-19 che coinvolgono una tempesta di bradichinina mediata da RAS. eLife 2020;9: e59177 DOI: https://doi.org/10.7554/ELIFE.59177  

2. Zhou P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W et al. Un focolaio di polmonite associato a un nuovo coronavirus di probabile origine da pipistrello. Natura 2020. 579:270–273. DOI: https://doi.org/10.1038/S41586-020-2012-7 

3. Necas J, Bartosikova L, Brauner P, Kolar J. Acido ialuronico (ialuronano): una recensione. Veterinario medicina (2008). 53:397–411. DOI: https://doi.org/10.17221/1930-VETMED 

4. Soni R., 2020. L'insufficienza di vitamina D (VDI) porta a gravi sintomi di COVID-19. Scientifico Europeo. Disponibile online su http://scientificeuropean.co.uk/vitamin-d-insufficiency-vdi-leads-to-severe-covid-19-symptoms/ Accesso il 4^th 2020 settembre. 

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