Scoperta di una nuova proteina umana che funge da RNA ligasi: primo rapporto di tale proteina negli eucarioti superiori 

Le RNA ligasi svolgono un ruolo importante nella riparazione dell'RNA, mantenendo così l'integrità dell'RNA. Qualsiasi malfunzionamento nella riparazione dell'RNA gli esseri umani sembra essere associato a malattie come la neurodegenerazione e il cancro. Scoperta di un romanzo umano le proteine (C12orf29 sul cromosoma 12) come RNA ligasi, quindi, ha rilevanza nello sviluppo di nuovi trattamenti per tali malattie. I ricercatori hanno proposto di chiamarlo le proteine come Homo sapiens RNA ligasi (HsRnl).  

La ligasi è un enzima che catalizza l'unione o la legatura di due molecole di acido nucleico tipicamente tramite idrolisi. Ad esempio, la DNA ligasi facilita l'unione di DNA filamenti catalizzando la formazione del legame fosfodiestere, svolgendo così un ruolo chiave nel mantenimento dell'integrità del genoma durante il processo di replicazione, ricombinazione e riparazione del DNA per tutta la durata della vita dell'organismo. Allo stesso modo, RNA la ligasi catalizza la formazione di legami fosfodiestere tra i gruppi 3′-OH e 5′-P di RNA molecole. Gioca quindi un ruolo fondamentale RNA riparare e mantenere la forma fisica cellulare.  

La scoperta di C12orf29 è avvenuto durante l'identificazione di AMPilato (Adenosina Mono Fosforilata) proteine attraverso l’approccio della proteomica chimica¹. L'AMPilazione implica l'attaccamento covalente dell'AMP a le proteine catene laterali tramite legami fosfodiesterici in cui l'ATP funge da co-substrato. IL le proteine ha una dimensione di 37 kDa ed è composto da 325 aminoacidi. Sorprendentemente, è altamente conservato nella parte superiore eucarioti ma assente in basso eucarioti come il lievito. L'analisi funzionale ha mostrato che possedeva 5'-3' RNA attività della ligasi. L'analisi mutazionale ha rivelato che cambiamenti in alcuni residui riferiti alle mutazioni D59N, R77L, E123D e K263N sono stati riscontrati in pazienti affetti rispettivamente da carcinoma esofageo a cellule squamose, glioblastoma, leucemia linfocitica cronica e cistoadenocarcinoma sieroso ovarico. Tutte le 3 mutazioni sopra menzionate, tranne E123D, portano ad alterazioni RNA legatura. 

Elimina C12orf29 in HEK293 (umano rene embrionale) porta alla vulnerabilità delle cellule verso le specie reattive dell'ossigeno suggerendo che ciò le proteine svolge un ruolo importante nella riparazione dei danni RNA causato dalla generazione di specie reattive dell’ossigeno¹. Identificazione di questo romanzo le proteine, Di nome HsRnl (Homo sapiens RNA ligasi), ha diverse implicazioni nello sviluppo di nuove terapie come compromissione della RNA riparare dentro gli esseri umani è associato all'insorgenza di diverse malattie come la neurodegenerazione e cancellir^{2, 3}. 

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Riferimenti: 

1. Yuan Y., et al 2022. A umano RNA ligasi che opera tramite auto- e RNA-AMPilazione. prestampa bioRxiv. Pubblicato il 19 agosto 2022. DOI: https://doi.org/10.1101/2022.07.18.500566 

2. Burroughs AM e Aravind L. Danno all'RNA nei conflitti biologici e diversità di risposta RNA sistemi di riparazione. Ris. Acidi Nucleici 44, 8525-8555 (2016). https://doi.org/10.1093/nar/gkw722  

3. Yan, LL & Zahner, HS Come affrontano le cellule RNA danno e le sue conseguenze? J. Biol. Chimica. 294, 15158-15171 (2019). DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.REV119.006513  

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