MRNA autoamplificanti (saRNA): la piattaforma RNA di nuova generazione per i vaccini 

A differenza dell'mRNA convenzionale vaccini che codifica solo per gli antigeni bersaglio, gli mRNA autoamplificanti (saRNA) codificano anche per proteine ​​non strutturali e promotori, il che rende saRNA repliconi capaci di trascrivere in vivo nelle cellule ospiti. I primi risultati indicano che la loro efficacia, se somministrata in dosi più piccole, è pari a quella delle dosi regolari di quelle convenzionali mRNA. A causa dei bassi requisiti di dose, dei minori effetti collaterali e della maggiore durata d’azione, il saRNA appare come una migliore piattaforma di RNA per i vaccini (incluso per la versione 2.0 dei vaccini COVID mRNA) e per le terapie più recenti. Nessun vaccino o farmaco a base di saRNA è ancora approvato per l’uso umano. Tuttavia, progressi significativi in ​​questo settore hanno il potenziale per inaugurare una rinascita nella prevenzione e nel trattamento delle infezioni e dei disturbi degenerativi.  

Inutile dire che l’umanità è fragile di fronte a pandemie come quella COVID. Tutti lo abbiamo sperimentato e ne siamo stati influenzati in un modo o nell'altro; milioni di persone non sarebbero sopravvissute abbastanza per vedere il mattino successivo. Dato che anche la Cina aveva un massiccio programma di vaccinazioni contro il COVID-19, gli ultimi resoconti dei media di ondate di casi e mortalità a Pechino e dintorni sono preoccupanti. La necessità di essere preparati e di perseguire incessantemente soluzioni più efficaci vaccini e la terapia non può essere sottovalutata.  

La situazione straordinaria presentata dalla pandemia di COVID-19 ha offerto un’opportunità per i promettenti RNA la tecnologia diventerà obsoleta. Gli studi clinici potrebbero essere completati a un ritmo record e mRNA basato sul COVID vaccini, BNT162b2 (prodotto da Pfizer/BioNTech) e mRNA-1273 (di Moderna) hanno ricevuto EUA dalle autorità di regolamentazione e, a tempo debito, hanno svolto un ruolo importante nel fornire protezione contro la pandemia alle persone soprattutto in Europa e Nord America¹. Questi mRNA vaccini sono basati su piattaforme di RNA sintetico. Ciò consente una produzione industriale rapida, scalabile e senza cellule. Ma questi non sono esenti da limitazioni come i costi elevati, la catena di approvvigionamento del freddo, la diminuzione dei titoli anticorpali, solo per citarne alcuni.  

mRNA vaccini attualmente in uso (a volte indicato come convenzionale o di prima generazione mRNA vaccini) si basano sulla codifica dell'antigene virale nell'RNA sintetico. Un sistema di rilascio non virale trasporta la trascrizione al citoplasma della cellula ospite dove viene espresso l'antigene virale. L'antigene espresso induce quindi la risposta immunitaria e fornisce un'immunità attiva. Poiché l’RNA si degrada facilmente e questo mRNA nel vaccino non può autotrascriversi, è necessario somministrare nel vaccino una quantità apprezzabile di trascrizioni sintetiche di RNA virale (mRNA) per suscitare la risposta immunitaria desiderata. Ma cosa succede se il trascritto dell’RNA sintetico viene incorporato anche con proteine ​​non strutturali e geni promotori, oltre all’antigene virale desiderato? Come un RNA la trascrizione avrà la capacità di trascriversi o autoamplificarsi quando trasportata nella cellula ospite sebbene sarà più lunga e pesante e il suo trasporto alle cellule ospiti potrebbe essere più complesso.  

A differenza dei convenzionali (o non amplificanti) mRNA che ha codici solo per l'antigene virale mirato, l'autoamplificante mRNA (saRNA), ha la capacità di trascriversi in vivo nelle cellule ospiti in virtù della presenza dei codici necessari per le proteine ​​non strutturali e di un promotore. I candidati vaccini a mRNA basati su mRNA autoamplificanti sono indicati come di seconda o successiva generazione mRNA vaccini. Questi offrono migliori opportunità in termini di requisiti di dosaggio inferiori, relativamente meno effetti collaterali e maggiore durata dell’azione/degli effetti ^(2-5). Entrambe le versioni della piattaforma RNA sono note alla comunità scientifica da tempo. Nella risposta alla pandemia, i ricercatori hanno optato per la versione non replicante della piattaforma mRNA per lo sviluppo del vaccino in considerazione della sua semplicità e delle esigenze della situazione pandemica e per acquisire prima esperienza con la versione non amplificante come giustificato dalla prudenza. Ora abbiamo due mRNA approvati vaccini contro COVID-19 e diversi candidati vaccini e terapeutici in cantiere come Vaccino contro l'HIV e trattamento di Malattia di Charcot-Marie-Tooth.  

candidati al vaccino saRNA contro il COVID-19  

L'interesse per il vaccino saRNA non è molto nuovo. Entro pochi mesi dall'inizio della pandemia, a metà del 2020, McKay et al. aveva presentato un candidato vaccino a base di saRNA che mostrava titoli anticorpali elevati nei sieri di topo e una buona neutralizzazione del virus⁶. Lo studio clinico di fase 1 di VLPCOV-01 (un test autoamplificante RNA candidato al vaccino) su 92 adulti sani i cui risultati sono stati pubblicati su preprint il mese scorso hanno concluso che la somministrazione di una dose bassa di questo vaccino saRNA il candidato vaccino ha indotto una risposta immunitaria paragonabile al vaccino mRNA convenzionale BNT162b2 e ne raccomanda l’ulteriore sviluppo come vaccino di richiamo⁷. In un altro studio pubblicato di recente, condotto nell’ambito dello studio clinico COVAC1 per sviluppare una strategia di somministrazione di dosi di richiamo, è stata riscontrata una risposta immunitaria superiore nelle persone che avevano avuto precedenti di COVID-19 e avevano ricevuto un nuovo farmaco autoamplificante. RNA (saRNA) vaccino COVID-19 più un vaccino autorizzato nel Regno Unito⁸. Una sperimentazione preclinica di un nuovo candidato vaccino orale basato sull’autoamplificazione RNA sul modello murino ha suscitato un titolo anticorpale elevato⁹.  

SaRNA Vaccino candidato contro l'influenza  

Influenza vaccini attualmente in uso si basano su virus inattivati ​​o sintetici ricombinanti (gene HA sintetico combinato con un baculovirus)¹⁰. Un auto-amplificante mRNAIl candidato vaccino a base di vaccino può indurre immunità contro più antigeni virali. La sperimentazione preclinica del candidato vaccino sa-mRNA bicistronico A/H5N1 contro l'influenza su topi e furetti ha suscitato una potente risposta anticorpale e di cellule T che giustifica la valutazione sull'uomo negli studi clinici¹¹.  

I vaccini contro COVID-19 hanno ricevuto un'attenzione focalizzata per ovvie ragioni. Alcuni lavori preclinici verso l'applicazione delle piattaforme RNA sono stati fatti per altre infezioni e disturbi non infettivi come tumori, morbo di Alzheimer e malattie ereditarie; tuttavia, nessun vaccino o farmaco a base di saRNA è ancora approvato per uso umano. Sono necessarie ulteriori ricerche sull'uso di vaccini a base di saRNA per comprendere in modo completo la loro sicurezza ed efficacia per l'uso su soggetti umani.

***

Riferimenti:  

1. Prasad U., 2020. Vaccino del mRNA COVID-19: Una pietra miliare nella scienza e un punto di svolta in medicina. europeo scientifico. Pubblicato il 29 dicembre 2020. Disponibile online su http://scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. Bloom, K., van den Berg, F. & Arbuthnot, P. Vaccini a RNA autoamplificanti per malattie infettive. Gene Ther 28, 117-129 (2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. Versare MM et al 2022. Vaccini mRNA autoamplificanti: modalità di azione, progettazione, sviluppo e ottimizzazione. Scoperta della droga oggi. Volume 27, numero 11, novembre 2022, 103341. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. Blakney A.K et al 2021. Un aggiornamento sullo sviluppo del vaccino mRNA autoamplificante. Vaccini 2021, 9(2), 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. Anna Blakney; La prossima generazione di vaccini a RNA: RNA autoamplificante. Biochem (Londra) 13 agosto 2021; 43 (4): 14–17. doi: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. McKay, PF, Hu, K., Blakney, AK et al. Il candidato al vaccino per nanoparticelle lipidiche RNA SARS-CoV-2 autoamplificante induce alti titoli anticorpali neutralizzanti nei topi. Nat Commun 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Akahata W., et al 2022. Sicurezza e immunogenicità del vaccino a RNA autoamplificante SARS-CoV-2 che esprime RBD ancorato: uno studio di fase 1 randomizzato, in cieco per l'osservatore. Prestampa medRxiv 2022.11.21.22281000; Pubblicato il 22 novembre 2022. doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. Elliott T, et al. (2022) Risposte immunitarie potenziate a seguito di vaccinazione eterologa con vaccini autoamplificanti RNA e mRNA COVID-19. PLoS Pathog 18(10): e1010885. Pubblicato: 4 ottobre 2022. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. Keikha, R., Hashemi-Shahri, SM & Jebali, A. La valutazione di nuovi vaccini orali basati su nanoparticelle lipidiche di RNA autoamplificanti (saRNA LNP), LNP di Lactobacillus plantarum trasfettati con saRNA e Lactobacillus plantarum trasfettati con saRNA per neutralizzare SARS-CoV -2 varianti alfa e delta. Sci Rep 11, 21308 (2021). Pubblicato: 29 ottobre 2021. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. CDC 2022. Come vengono prodotti i vaccini contro l'influenza (influenza). Disponibile online su https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm accesso su 18 di dicembre 2022. 

11. Chang C., et al 2022. I vaccini contro l'influenza bicistronica mRNA auto-amplificanti aumentano le risposte immunitarie cross-reattive nei topi e prevengono l'infezione nei furetti. Metodi di terapia molecolare e sviluppo clinico. Volume 27, 8 dicembre 2022, pagine 195-205. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

***