Vaccini anti-malaria: la nuova tecnologia dei vaccini a DNA scoperta influenzerà il corso futuro?

Lo sviluppo di un vaccino contro la malaria è stata una delle maggiori sfide prima della scienza. Mosquirix^TM , un vaccino contro la malaria è stato recentemente approvato dall'OMS. Sebbene l'efficacia di questo vaccino sia di circa il 37%, tuttavia questo è un grande passo avanti in quanto è la prima volta che un vaccino anti-malaria ha visto il giorno. Tra gli altri vaccini candidati alla malaria, i vaccini a DNA che utilizzano l'adenovirus come vettore di espressione, con possibilità di fornire più antigeni malarici, sembrano avere un grande potenziale in quanto la tecnologia impiegata ha recentemente dimostrato la sua validità nel caso di Oxford/AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-2019) vaccino contro il COVID-19.  

Vaccini contro malaria si sono rivelati una sfida a causa della complessa storia di vita del parassita che mostra diversi stadi di sviluppo nell'ospite, espressione di un gran numero di proteine ​​diverse in diversi stadi, un'intricata interazione tra biologia del parassita e immunità dell'ospite, insieme al mancanza di risorse adeguate e mancanza di un'efficace cooperazione globale a causa della prevalenza della malattia nella maggior parte dei paesi del terzo mondo. 

Tuttavia, sono stati fatti alcuni tentativi per generare e sviluppare un vaccino efficace contro questa terribile malattia. Tutti questi sono stati classificati come vaccini pre-eritrocitari poiché coinvolgono la proteina sporozoita e prendono di mira il parassita prima che entri nelle cellule del fegato. Il primo a svilupparsi fu un attenuato dalle radiazioni Plasmodium falciparum vaccino contro lo sporozoite (PfSPZ)¹ che fornirebbe protezione contro P. falciparum infezione negli adulti naïve alla malaria. Questo è stato sviluppato da GSK e dal Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR) a metà degli anni '1970, ma non ha visto la luce del giorno in quanto non è stata dimostrata alcuna efficacia del vaccino significativa. I recenti studi di Fase 2 condotti su 336 bambini di età compresa tra 5 e 12 mesi per determinare la sicurezza, la tollerabilità, l'immunogenicità e l'efficacia del vaccino PfSPZ nei bambini in un contesto di malaria ad alta trasmissione nel Kenya occidentale (NCT02687373)², hanno anche mostrato risultati simili secondo cui, sebbene ci fosse un aumento dose-dipendente delle risposte anticorpali a 6 mesi nei gruppi a dose più bassa e più alta, le risposte delle cellule T non erano rilevabili in tutti i gruppi di dosaggio. A causa dell'assenza di una significativa efficacia del vaccino, è stato deciso di non perseguire questo vaccino in questa fascia di età. 

Un altro vaccino sviluppato da GSK e WRAIR nel 1984 è il vaccino RTS,S, chiamato Mosquirix^TM che prende di mira la proteina sporozoita ed è il primo vaccino ad essere stato sottoposto a uno studio di Fase 3³ e il primo ad essere valutato nei programmi di immunizzazione di routine nelle aree endemiche per la malaria. I risultati di questo studio mostrano che tra i bambini di età compresa tra 5 e 17 mesi che hanno ricevuto 4 dosi di vaccino RTS,S, l'efficacia contro la malaria è stata del 36% in 4 anni di follow-up. L'RTS,S contiene R, che si riferisce a una regione centrale ripetuta, un singolo tetrapeptide ripetuto in tandem altamente conservato NANP, T si riferisce agli epitopi dei linfociti T Th2R e Th3R. Il peptide RT combinato è geneticamente fuso all'N-terminale dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), la regione "S" (superficie). Questo RTS viene quindi co-espresso nelle cellule di lievito per produrre particelle simili a virus che mostrano sia la proteina di sporozoite (regione di ripetizione R con T) che S sulla loro superficie. Una seconda porzione “S” è espressa come HBsAg non fuso che si fonde spontaneamente con il componente RTS, da cui il nome RTS,S.  

Un altro vaccino che è stato sviluppato contro la malaria è il vaccino DNA-Ad che utilizza l'uomo adenovirus per esprimere la proteina sporozoita e un antigene (antigene della membrana apicale 1)⁴. Gli studi di fase 2 sono stati completati su 82 partecipanti a uno studio in aperto non randomizzato di fase 1-2 per valutare la sicurezza, l'immunogenicità e l'efficacia di questo vaccino negli adulti sani naïve alla malaria negli Stati Uniti. La più alta immunità sterile ottenuta contro la malaria dopo l'immunizzazione con questo vaccino a subunità a base di adenovirus è stata del 27%.  

In un altro studio, l'adenovirus umano è stato modificato in adenovirus scimpanzé e un altro antigene, TRAP (proteina adesiva correlata alla trombospondina) è stato fuso con la proteina sporozoita e l'antigene di membrana apicale per migliorare la protezione⁵. La risposta vaccinale in questo vaccino a tre subunità antigeniche è stata del 25% rispetto a -2% nel vaccino a due subunità rispetto.  

Gli studi di cui sopra suggeriscono che l'uso di vaccini multi-subunità basati su adenovirus del DNA può offrire una migliore protezione (come menzionato sopra) e anche come nel caso dello studio mostrato con il recente vaccino Oxford/AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-2019 contro COVID-19 che utilizza adenovirus geneticamente modificato come vettore per esprimere la proteina spike come antigene. Questa tecnologia può essere sfruttata per esprimere più bersagli proteici per colpire il parassita della malaria prima che infetti le cellule del fegato. L'attuale vaccino approvato dall'OMS utilizza una tecnologia diversa. Tuttavia, il tempo dirà quando otterremo un vaccino efficace contro la malaria in grado di prendersi cura del carico di malattia dei paesi africani e dell'Asia meridionale per consentire al mondo di superare questa malattia mortale. 

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Riferimenti:

1. Clyde DF, Most H, McCarthy VC, Vanderberg JP. Immunizzazione dell'uomo contro la malaria falciparum indotta da sporozite. Am J Med Sci. 1973;266(3):169–77. Epub 1973/09/01. PubMed PMID: 4583408. DOI: https://doi.org/10.1097/00000441-197309000-00002 

2. Oneko, M., Steinhardt, LC, Yego, R. et al. Sicurezza, immunogenicità ed efficacia del vaccino PfSPZ contro la malaria nei neonati nel Kenya occidentale: uno studio di fase 2 in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo. Nat Med 27 1636-1645 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01470-y 

3. Laurens M., 2019. Vaccino RTS,S/AS01 (Mosquirix™): una panoramica. Vaccini umani e immunoterapie. Volume 16, 2020 – Numero 3. Pubblicato online: 22 ottobre 2019. DOI: https://doi.org/10.1080/21645515.2019.1669415 

4. Chuang I., Sedegah M., et al 2013. DNA Prime/Adenovirus Boost Codifica del vaccino contro la malaria P. falciparum CSP e AMA1 inducono una protezione sterile associata all'immunità cellulo-mediata. PLOS Uno. Pubblicato: 14 febbraio 2013. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0055571 

5. Sklar M., Maiolatesi, S., et al 2021. A tre antigene Plasmodium falciparum DNA prime: il regime di vaccino contro la malaria potenziato dall'adenovirus è superiore a un regime a due antigeni e protegge dall'infezione controllata della malaria umana negli adulti sani naïve alla malaria. PLOS Uno. Pubblicato: 8 settembre 2021. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0256980 

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