Vaccini anti-malaria: la nuova tecnologia dei vaccini a DNA scoperta influenzerà il corso futuro?

Lo sviluppo di un vaccino contro la malaria è stata una delle maggiori sfide prima della scienza. Mosquirix^TM , l'OMS ha recentemente approvato un vaccino contro la malaria. Anche se l’efficacia di questo vaccino è pari a circa il 37%, si tratta comunque di un grande passo avanti poiché è la prima volta che un vaccino anti-malaria vede la luce. Tra gli altri candidati al vaccino antimalarico, il DNA i vaccini che utilizzano l’adenovirus come vettore di espressione, con la possibilità di fornire più antigeni malarici, sembrano avere un grande potenziale poiché la tecnologia utilizzata ha recentemente dimostrato la sua validità nel caso del vaccino Oxford/AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-2019) contro COVID-19.  

vaccini contro malaria si sono rivelati una sfida a causa della complessa storia di vita del parassita che mostra diversi stadi di sviluppo nell'ospite, espressione di un gran numero di proteine ​​diverse in diversi stadi, un'intricata interazione tra biologia del parassita e immunità dell'ospite, insieme al mancanza di risorse adeguate e mancanza di un'efficace cooperazione globale a causa della prevalenza della malattia nella maggior parte dei paesi del terzo mondo. 

Tuttavia, sono stati fatti alcuni tentativi per generare e sviluppare un vaccino efficace contro questa terribile malattia. Tutti questi sono stati classificati come pre-eritrocitici vaccini poiché coinvolgono la proteina sporozoita e prendono di mira il parassita prima che entri nelle cellule del fegato. Il primo a svilupparsi fu un sistema attenuato dalle radiazioni Plasmodium falciparum vaccino contro lo sporozoite (PfSPZ)¹ che fornirebbe protezione contro P. falciparum infezione in malaria-adulti ingenui. Questo è stato sviluppato da GSK e dal Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR) a metà degli anni '1970, ma non ha visto la luce poiché non è stata dimostrata un'efficacia significativa del vaccino. I recenti studi di Fase 2 condotti su 336 neonati di età compresa tra 5 e 12 mesi per determinare la sicurezza, la tollerabilità, l’immunogenicità e l’efficacia del vaccino PfSPZ nei neonati in un ambiente ad alta trasmissione malaria ambientazione nel Kenya occidentale (NCT02687373)², hanno anche mostrato risultati simili secondo cui, sebbene ci fosse un aumento dose-dipendente delle risposte anticorpali a 6 mesi nei gruppi a dose più bassa e più alta, le risposte delle cellule T non erano rilevabili in tutti i gruppi di dosaggio. A causa dell'assenza di una significativa efficacia del vaccino, è stato deciso di non perseguire questo vaccino in questa fascia di età. 

Un altro vaccino sviluppato da GSK e WRAIR nel 1984 è il vaccino RTS,S, chiamato Mosquirix^TM che prende di mira la proteina sporozoita ed è il primo vaccino ad essere stato sottoposto a uno studio di Fase 3³ e il primo ad essere valutato nei programmi di immunizzazione di routine nelle aree endemiche per la malaria. I risultati di questo studio mostrano che tra i bambini di età compresa tra 5 e 17 mesi che hanno ricevuto 4 dosi di vaccino RTS,S, l'efficacia contro la malaria è stata del 36% in 4 anni di follow-up. L'RTS,S contiene R, che si riferisce a una regione centrale ripetuta, un singolo tetrapeptide ripetuto in tandem altamente conservato NANP, T si riferisce agli epitopi dei linfociti T Th2R e Th3R. Il peptide RT combinato è geneticamente fuso all'N-terminale dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), la regione "S" (superficie). Questo RTS viene quindi co-espresso nelle cellule di lievito per produrre particelle simili a virus che mostrano sia la proteina di sporozoite (regione di ripetizione R con T) che S sulla loro superficie. Una seconda porzione “S” è espressa come HBsAg non fuso che si fonde spontaneamente con il componente RTS, da cui il nome RTS,S.  

Un altro vaccino che è stato sviluppato contro malaria Europe è DNA-Vaccino pubblicitario che utilizza l'uomo adenovirus per esprimere la proteina sporozoita e un antigene (antigene della membrana apicale 1)⁴. Gli studi di fase 2 sono stati completati su 82 partecipanti a uno studio in aperto di fase 1-2 non randomizzato per valutare la sicurezza, l'immunogenicità e l'efficacia di questo vaccino in soggetti sani Malaria-Adulti ingenui negli Stati Uniti. La più alta immunità sterile ottenuta contro malaria dopo l’immunizzazione con questo vaccino a subunità basato su adenovirus è stata del 27%.  

In un altro studio, l'adenovirus umano è stato modificato in adenovirus scimpanzé e un altro antigene, TRAP (proteina adesiva correlata alla trombospondina) è stato fuso con la proteina sporozoita e l'antigene di membrana apicale per migliorare la protezione⁵. La risposta vaccinale in questo vaccino a tre subunità antigeniche è stata del 25% rispetto a -2% nel vaccino a due subunità rispetto.  

Gli studi di cui sopra suggeriscono che l'uso di DNA multi-subunità basata su adenovirus vaccini possono offrire una protezione migliore (come menzionato sopra) e anche come nel caso dello studio dimostrato con il recente vaccino ChAdOx1 nCoV-2019 di Oxford/AstraZeneca contro COVID-19 che utilizza l’adenovirus geneticamente modificato come vettore per esprimere la proteina spike come antigene. Questa tecnologia può essere sfruttata per esprimere più bersagli proteici per colpire il malarico parassita prima che infetti le cellule del fegato. L’attuale vaccino approvato dall’OMS utilizza una tecnologia diversa. Tuttavia, il tempo dirà quando avremo un vaccino efficace contro la malaria in grado di prendersi cura del carico di malattie dei paesi africani e dell’Asia meridionale per consentire al mondo di sconfiggere questa malattia mortale. 

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Riferimenti:

1. Clyde DF, Most H, McCarthy VC, Vanderberg JP. Immunizzazione dell'uomo contro la malaria falciparum indotta da sporozite. Am J Med Sci. 1973;266(3):169–77. Epub 1973/09/01. PubMed PMID: 4583408. DOI: https://doi.org/10.1097/00000441-197309000-00002 

2. Oneko, M., Steinhardt, LC, Yego, R. et al. Sicurezza, immunogenicità ed efficacia del vaccino PfSPZ contro la malaria nei neonati nel Kenya occidentale: uno studio di fase 2 in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo. Nat Med 27 1636-1645 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01470-y 

3. Laurens M., 2019. Vaccino RTS,S/AS01 (Mosquirix™): una panoramica. Umano vaccini e immunoterapici. Volume 16, 2020 – Numero 3. Pubblicato online: 22 ottobre 2019. DOI: https://doi.org/10.1080/21645515.2019.1669415 

4. Chuang I., Sedegah M., et al 2013. DNA Prime/Adenovirus potenzia la codifica del vaccino contro la malaria P. falciparum CSP e AMA1 inducono una protezione sterile associata all'immunità cellulo-mediata. PLOS Uno. Pubblicato: 14 febbraio 2013. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0055571 

5. Sklar M., Maiolatesi, S., et al 2021. A tre antigene Plasmodium falciparum DNA prime: il regime vaccinale antimalaria potenziato dall’Adenovirus è superiore a un regime a due antigeni e protegge dall’infezione umana controllata della malaria negli adulti sani naïve alla malaria. PLOS Uno. Pubblicato: 8 settembre 2021. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0256980 

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