MM3122: Un candidato principale per un nuovo farmaco antivirale contro il COVID-19

TMPRSS2 è un importante bersaglio farmacologico per lo sviluppo di farmaci antivirali contro il COVID-19. MM3122 è un candidato principale che ha mostrato risultati promettenti in vitro e in modelli animali.  

La caccia è aperta alla scoperta del romanzo antivirale farmaci against COVID-19, a disease that has created havoc in the past 2 years and has brought down the economies of several countries in the world. ACE2 receptor and type 2 transmembrane serine proteases (TMPRSS2) both represent excellent targets for drug discovery as they both facilitate virus entry into lung epithelial cells¹. Il dominio di legame del recettore (RBD) del SARS-CoV-2 i virus si attaccano al recettore ACE2 e la proteina TMPRSS2 aiuta a fendere la proteina spike (S) del virus, avviando così l'ingresso virale e aiuta anche a fuggire dal sistema immunitario². Questo articolo di revisione si concentrerà sul ruolo e sull'espressione di TMPRSS2 nella popolazione umana e sul motivo per cui si presenta come un attraente bersaglio terapeutico per lo sviluppo di inibitori e lo sviluppo di MM3122³, un romanzo droga that acts as a TMPRSS2 inhibitor. 

TMPRSS2 appartiene al membro della famiglia delle proteasi della serina ed è responsabile di numerosi processi patologici e fisiologici che avvengono nel corpo umano. TMPRSS2 scinde e attiva la proteina Spike SARS-CoV-2 durante la fusione della membrana, aumentando così l'ingresso virale nelle cellule ospiti. Gli studi hanno collegato le differenze genetiche, le differenze di genere e i modelli di espressione di TMPRSS2 con la suscettibilità e la gravità di COVID-19 patologia. È stato dimostrato che l'attività di TMPRSS2 era maggiore nella popolazione italiana rispetto alle controparti dell'Asia orientale ed europea, il che ha portato a un più alto grado di mortalità e gravità della malattia COVID-19 in Italia⁴. Inoltre, l'espressione di TMPRSS2 aumenta con l'età, il che rende le persone anziane più vulnerabili al COVID-19⁵. Un altro studio ha dimostrato che livelli di testosterone più elevati sono collegati a una maggiore espressione di TMPRSS2¹, rendendo così la popolazione maschile più vulnerabile al COVID-19 rispetto alle donne della fascia di età anziana. La maggiore espressione di TMPRSS2 è stata implicata nello sviluppo del cancro alla prostata negli uomini⁶. 

The development of MM3122 was based on rational structural based droga design. This belongs to the class of compounds known as ketobenzothiazoles, which are structurally distinct and show improved activity over the existing known inhibitors such as Camostat and Nafamostat. MM3122 had an IC₅₀ (concentrazione inibitoria semimassima) di 340 pM (picomolare) contro la proteina TMPRSS2 espressa in modo ricombinante e un EC₅₀ di 74 nM nell'inibire gli effetti citopatici indotti dal virus SARS-CoV-2 nelle cellule Calu-3³. Sulla base di studi sui topi, MM3122 mostra un'eccellente stabilità metabolica e sicurezza e ha un'emivita di 8.6 ore nel plasma e 7.5 ore nel tessuto polmonare. Queste caratteristiche, insieme alla sua efficacia in vitro, rendono MM3122 un candidato idoneo per ulteriori in vivo valutazione, portando così a un farmaco promettente per il trattamento di COVID-19. 

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Riferimenti:   

1. Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M et al. 2021. Suscettibilità genetica di COVID-19: una revisione sistematica delle prove attuali. Eur J Med Ris 26 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Shang J, Wan Y, Luo C et al. 2020. Meccanismi di ingresso cellulare di SARS-CoV-2. Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze maggio 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Mahney M. et al 2021. Una nuova classe di inibitori TMPRSS2 blocca potentemente l'ingresso del virus SARS-CoV-2 e MERS-CoV e protegge le cellule polmonari epiteliali umane. PNAS 26 ottobre 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Ruolo delle varianti genetiche e dell'espressione genica nella suscettibilità e gravità di COVID-19.  Anna Lab Med 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Peng J, Sun J, Zhao J et al., 2021. Differenze di età e genere nelle espressioni di ACE2 e TMPRSS2 nelle cellule epiteliali orali. J Transl Med 19 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. "Una rassegna su espressione, ruoli patologici e inibizione di TMPRSS2, la serina proteasi responsabile dell'attivazione della proteina Spike SARS-CoV-2", Scientifica, vol . 2021, ID articolo 2706789, 9 pagine, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

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