Il Molnupiravir di Merck e il Paxlovid di Pfizer, i due nuovi farmaci antivirali contro il COVID-19, potrebbero accelerare la fine della pandemia?

Molnupiravir, il primo farmaco orale al mondo (approvato da MHRA, Regno Unito) contro il COVID-19, insieme ai farmaci imminenti come Paxlovid e alla campagna vaccinale sostenuta, ha suscitato speranze che la pandemia di COVID-19 possa finire presto riportando la vita alla normalità. molnupiravir (Lagevrio) è un farmaco ad ampio spettro efficace contro una serie di coronavirus, compresi i COV (varianti preoccupanti) grazie al suo meccanismo d'azione. I principali vantaggi di questi farmaci orali sono che riducono il costo della terapia intensiva del ricovero (poiché possono essere assunti per via orale in contesti non ospedalieri), riducendo così il carico sul sistema sanitario e sulle risorse, arrestano la progressione clinica della malattia alla gravità se presi tempestivamente (entro cinque giorni dall'insorgenza della malattia) e prevenendo i decessi, e sono efficaci contro un'ampia varietà di coronavirus, compresi i COV. 

La pandemia di COVID-19 ha causato oltre 5 milioni di vittime da marzo 2020, con oltre 252 milioni di casi in tutto il mondo e ha sostenuto un onere finanziario ed economico senza precedenti.  

L'introduzione dell'autorizzazione di emergenza dei vaccini abbinata alla campagna di vaccinazione super massiva ha ridotto notevolmente la mortalità a circa il 10% di quanto osservato durante i tempi di pre-vaccinazione. Tuttavia, la pandemia non sembra essere vicina alla fine, come risulta evidente dai dati menzionati nella Tabella I.  

Tabella I. Stato attuale della mortalità rispetto al numero di nuovi casi di COVID-19 rispetto alla popolazione vaccinata 

In effetti, diversi paesi attualmente sembrano essere alle prese con la terza ondata. I casi di COVID-19 in tutta Europa hanno iniziato a raggiungere livelli record, rendendo la regione l'epicentro della pandemia. Nelle ultime due settimane, l'Europa e l'Asia centrale hanno registrato rispettivamente un aumento del 6% e del 12% nel numero di casi di COVID-19. Nell'ultimo mese, la regione ha dovuto affrontare un aumento superiore al 55% dei nuovi casi di COVID-19 che rappresentano il 59% di tutti i casi a livello globale e il 48% dei decessi segnalati.¹ La situazione nei paesi dell'Europa centrale e orientale come Romania, Bulgaria, Ucraina ecc. è ulteriormente complicata a causa della scarsa diffusione delle vaccinazioni rispetto all'Europa occidentale.  

La situazione negli USA è lungi dall'essere soddisfacente. In Cina, ci sono notizie dei media sulla recinzione di Pechino come precauzione contro le epidemie in diverse province del paese. Nonostante il livello di vaccinazione raggiunto, se queste tendenze attuali sono indicative, non sembra esserci alcuna garanzia che il resto delle regioni del mondo non vedrà una situazione simile a quella che vediamo attualmente in Europa e in Asia centrale, nel prossimo futuro prevedibile. 

In questo contesto, i recenti annunci dei risultati incoraggianti degli studi clinici per le due nuove pillole antivirali (Merck's Molnupiravir e Pfizer's Paxlovid) contro il COVID-19 e la successiva rapida approvazione di Molnupiravir nel Regno Unito stanno acquistando importanza come nuova seconda linea disponibile per via orale. di protezione (dopo la vaccinazione) per i casi di recente diagnosi contro la progressione dei sintomi della malattia, prevenendo così la necessità di ospedalizzazione o addirittura la morte.  

Approcci attuali per affrontare la pandemia  

I coronavirus mostrano tassi di errore notevolmente elevati durante la replicazione (a causa della mancanza di attività di correzione di bozze nucleasi delle loro polimerasi) che rimangono non corretti e si accumulano per fungere da fonte di variazione. Più la trasmissione, più gli errori di replicazione e più l'accumulo di mutazioni nel genoma, portano all'evoluzione di nuove varianti. Pertanto, le restrizioni sociali per limitare la trasmissione sono importanti per la prevenzione di nuovi casi e per la prevenzione dell'evoluzione di nuove varianti. Di gran lunga, la vaccinazione ha mostrato grandi promesse nella prevenzione dei sintomi della malattia e nella progressione verso la gravità, che richiedono l'ospedalizzazione. Nei paesi con alti tassi di vaccinazione, ad esempio il Regno Unito, i tassi di mortalità sono scesi a circa il 10% di quelli osservati durante le ondate precedenti. Tuttavia, un buon numero di persone richiede il ricovero in ospedale.  

Per i casi da lievi a gravi, sono stati provati vari approcci. I casi moderatamente gravi richiedono il supporto di ossigeno, mentre i casi gravi richiedono l'intubazione con terapia intensiva. Il desametasone risulta essere il più efficace in termini di costi nei casi gravi di ospedalizzazione. L'antivirale remdesivir sembra essere efficace ma costoso e quindi è improbabile che sia un trattamento economico per COVID-19².  

Tabella II. Classificazione dei farmaci COVID-19 in base al meccanismo d'azione

Gli antivirali per COVID-19 si dividono in tre gruppi (fare riferimento al punto n. 1 nella tabella II sopra). Il primo gruppo è costituito da farmaci come Umifenovir (attualmente utilizzato per il trattamento dell'influenza in Russia e Cina) che inibiscono l'ingresso del virus nelle cellule umane mentre il secondo gruppo comprende inibitori dell'RNA virale come Remdesivir, Favipiravir e Molnupiravir agiscono come analogo nucleosidico competitivo per causare più mutazioni non senso (mutagenesi dell'RNA), interferendo così con la replicazione virale. Il terzo gruppo è costituito da inibitori della proteasi virale come lopinavir/ritonavir, PF-07321332 e PF-07304814 che bloccano l'enzima della proteasi virale disabilitando così i virus a creare nuovi virus, riducendo così la carica virale.  

Nonostante diversi precedenti episodi di epidemie di influenza e due recenti focolai di coronavirus (focolaio del 2003 in Cina attribuito a SARS-CoV e focolaio di MERS del 2012), solo un farmaco antivirale (Remdesivir) aveva visto la luce del giorno e potrebbe essere di qualche aiutare nell'attuale pandemia, sebbene sia stato originariamente sviluppato per curare l'epatite C e l'Ebola. Remdesivir è stato utile nel trattamento di pazienti COVID-19 con sintomi gravi in ​​ambito ospedaliero, ma è molto costoso e quindi non rende un trattamento conveniente ed economico. 

La necessità del momento sono farmaci che potrebbero fermare la progressione clinica dei nuovi casi di COVID-19 da assenza di sintomi a da lieve a moderata o grave, riducendo così al minimo la necessità di ospedalizzazione e prevenendo i decessi correlati al COVID.  

Molnupiravir e PF-07321332, i due farmaci antivirali si mostrano promettenti nell'arrestare la progressione clinica di casi asintomatici o lievi  

I coronavirus utilizzano una RNA polimerasi RNA-dipendente (RdRp) per la replicazione e la trascrizione del loro genoma RNA, il che rende RdRp un obiettivo importante per i farmaci antivirali contro i coronavirus⁴.  

Molnupiravir, un inibitore della RNA polimerasi virale, un analogo nucleosidico competitivo nell'RNA polimerasi RNA dipendente virale, che causa mutazioni multiple non senso induce la mutagenesi dell'RNA. Aumenta la frequenza delle mutazioni dell'RNA virale e compromette la replicazione di SARS-CoV-2. Inibisce la replicazione virale mediante un meccanismo noto come "mutagenesi letale". Molnupiravir interrompe la fedeltà della replicazione del genoma SARS-CoV-2 e impedisce la propagazione virale favorendo l'accumulo di errori in un processo denominato "catastrofe dell'errore" ^4,5.  

Molnupiravir, sviluppato da Ridgeback terapeutica e MSD (Merck) come nome commerciale Lagevrio, è un profarmaco di ß-D-N4-idrossicitidina e ha dimostrato di ridurre la replicazione virale di 100,000 volte nei topi progettati per avere tessuto polmonare umano⁶. Nel caso dei furetti, molnupiravir non solo ha ridotto i sintomi, ma ha anche portato a zero la trasmissione del virus entro 24 ore⁶. Molnupiravir è stato ben tollerato senza eventi avversi significativi in ​​uno studio First-in-Human randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo progettato per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica del farmaco, dopo somministrazione orale a volontari sani in un totale di 130 soggetti^7,8. Negli studi clinici di fase 2/3, Lagevrio si è dimostrato efficace nel ridurre del 19% il rischio di ospedalizzazione o morte per gli adulti non ospedalizzati a rischio con COVID-50 da lieve a moderata.⁹. Lagevrio è quindi il primo farmaco antivirale approvato al mondo che può essere assunto per via orale anziché per via endovenosa. Questo è importante in quanto può essere somministrato in un ambiente non ospedaliero, prima che il COVID-19 abbia raggiunto uno stadio grave. Dovrebbe essere preso il prima possibile a seguito di un test COVID-19 positivo ed entro cinque giorni dall'insorgenza dei sintomi. Tuttavia, non può essere considerato un sostituto della vaccinazione, quindi la campagna di vaccinazione dovrebbe continuare. 

Paxlovid (PF-07321332), invece, agisce inibendo la proteasi virale SARS-CoV-2-3CL proteasi, un enzima di cui il coronavirus ha bisogno per replicarsi. È usato da solo o in combinazione con ritonavir a basso dosaggio.  

Ritonavir è un inibitore della proteasi dell'HIV, viene comunemente somministrato con altri inibitori della proteasi come parte della terapia antiretrovirale altamente attiva per l'HIV, poiché inibisce il metabolismo epatico del farmaco partner.  

Sulla base di un'analisi ad interim della fase 2/3 EPIC-HR (Valutazione dell'inibizione della proteasi per COVID-19 in pazienti ad alto rischio)¹⁰ studio randomizzato in doppio cieco su pazienti adulti non ospedalizzati con COVID-19, che sono ad alto rischio di progressione verso una malattia grave, Paxlovid ha mostrato una riduzione dell'89% del rischio di ospedalizzazione o morte correlata a COVID-19 rispetto al placebo nei pazienti trattati entro tre giorni dall'insorgenza dei sintomi. Gli eventi avversi associati a Paxlovid erano paragonabili a quelli del placebo e di intensità molto lieve. 

Un altro vantaggio di Paxlovid è che ha dimostrato una potente attività antivirale in vitro contro le varianti di preoccupazione (COV) circolanti, così come altri coronavirus noti. Paxlovid ha quindi il potenziale per essere utilizzato come terapeutico per molteplici tipi di infezioni da coronavirus.  

Non passerà molto tempo prima che vedremo l'approvazione di Paxlovid e di un agente terapeutico nella lotta contro il COVID-19. 

Mentre Molnupiravir è un analogo nucleosidico che interferisce con la replicazione dell'RNA virale, Paxlovid è un inibitore della proteasi 3CL, un enzima necessario per la replicazione del coronavirus. 

Le principali questioni sollevate per entrambi questi farmaci antivirali orali riguarderanno la loro efficacia, sicurezza, se funzioneranno o meno contro le varianti esistenti e future, lo sviluppo della resistenza a questi farmaci e la loro accessibilità ai paesi più poveri¹¹. Mentre sia Molnupiravir che Paxlovid vanno bene nelle risposte alle prime tre domande, sarà importante analizzare le persone che non rispondono a nessuno dei due farmaci per escludere la resistenza virale e anche per monitorare le persone con un sistema immunitario debole e a cui vengono somministrate queste farmaci per il trattamento del COVID-19. Oltre alla resistenza virale, l'accessibilità di questi farmaci ai paesi del terzo mondo rappresenterà una grave minaccia per ridurre la pandemia poiché questi paesi potrebbero non essere in grado di permettersi lo stesso, ad esempio, il trattamento con Molnupiravir costa 700 USD per paziente mentre quello di Paxlovid rimane a essere visto ma potrebbe trovarsi nello stesso campo da baseball. Un'altra sfida potrebbe essere che i paesi più ricchi e ricchi inizino ad accumulare le dosi per la propria popolazione, rendendo difficile l'accesso a tutti. Anche se si rende disponibile il farmaco (molnupiravir) ai paesi più poveri, questi potrebbero non avere la capacità diagnostica di trattare i pazienti con molnupiravir nelle prime fasi della loro malattia, quando il trattamento potrebbe essere più efficace¹². 

Tuttavia, questi due nuovi farmaci antivirali sembrano avere un enorme potenziale nel trattamento del COVID-19 e potrebbero aiutare ad accelerare presto la fine della pandemia, lasciando il COVID-19 come una malattia endemica con effetti minori. 

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Riferimenti:  

1. Dichiarazione dell'OMS Europa 2021 - Aggiornamento su COVID-19: Europa e Asia centrale di nuovo nell'epicentro della pandemia. Inserito il 4 novembre 2021. Disponibile online qui  

2. Congly, SE, Varughese, RA, Brown, CE et al. Trattamento del COVID-19 respiratorio da moderato a grave: un'analisi costi-utilità. Sci Rep 11, 17787 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 

3. Şimşek-Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI. Trattamento antivirale di COVID-19: un aggiornamento. Turk J Med Sci. 2021 agosto 15. DOI: https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  

4. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. et al. Meccanismo di mutagenesi SARS-CoV-2 indotta da molnupiravir. Nat Struct Mol Biol 28, 740–746 (2021). Pubblicato: 11 agosto 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 

5. Malone, B., Campbell, EA Molnupiravir: codifica per catastrofe. Nat Struct Mol Biol 28, 706-708 (2021). Pubblicato: 13 settembre 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 

6. Soni R. 2021. Molnupiravir: una pillola orale rivoluzionaria per il trattamento del COVID-19. Scientifico Europeo. Pubblicato il 5 maggio 2021. Disponibile online su http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  

7. Painter W., Holman W., et al 2021. Sicurezza umana, tollerabilità e farmacocinetica di Molnupiravir, un nuovo agente antivirale orale ad ampio spettro con attività contro SARS-CoV-2. Agenti antimicrobici e chemioterapia. Pubblicato online il 19 aprile 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, primo studio sull'uomo progettato per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica dell'EIDD-2801 dopo la somministrazione orale a volontari sani. Sponsor: Ridgeback Biotherapeutics, LP. Identificatore ClinicalTrials.gov: NCT04392219. Disponibile online su https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Consultato il 20 aprile 2021. 

9. UK Govt 2021. Comunicato stampa – Primo antivirale orale per COVID-19, Lagevrio (molnupiravir), approvato da MHRA. Pubblicato il 4 novembre 2021. Disponibile online su https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   

10. Pfizer 2021. Notizie - Il nuovo candidato per il trattamento antivirale orale COVID-19 di Pfizer ha ridotto il rischio di ricovero in ospedale o di morte dell'89% nell'analisi ad interim dello studio di fase 2/3 EPIC-HR. Inserito il 05 novembre 2021. Disponibile online qui 

11. Ledford H., 2021. Pillole antivirali COVID: ciò che gli scienziati vogliono ancora sapere. Spiegatore di notizie sulla natura. Pubblicato il 10 novembre 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 

12. Willyard C., 2021. Come la pillola antivirale molnupiravir è andata avanti nella caccia alla droga COVID. Notizie sulla natura. Pubblicato l'08 ottobre 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1 

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