I ricercatori hanno costruito una grande libreria di attracco virtuale che aiuterebbe a scoprire rapidamente nuovi farmaci e terapie
Per sviluppare nuovi farmaci e farmaci per le malattie, un modo potenziale è quello di "selezionare" un gran numero di molecole terapeutiche e generare "cavi". Scoperta di nuovi farmaci è un processo lungo e impegnativo. Per accelerare il processo di scoperta di un nuovo farmaco, le aziende farmaceutiche generalmente utilizzano strutture centrali (chiamate scaffold) di molecole simili a farmaci già note poiché l'esplorazione di una nuova molecola è ardua e costosa.
Approccio alla scoperta di farmaci basato sulla struttura
Modellazione computazionale seguita da virtuale o in silico l'aggancio di composti chimici su una proteina bersaglio è un promettente approccio alternativo per accelerare la produzione del farmaco scoperta e ridurre i costi di laboratorio. L'aggancio molecolare è ora parte integrante della struttura basata su computer progettazione di farmaci. Sono disponibili molti programmi software come AutoDock e DOCK che possono eseguire autonomamente l'attracco in sistemi informatici ad alta configurazione. La struttura macromolecolare 3-D del recettore bersaglio è presa da un metodo sperimentale come la cristallografia a raggi X o attraverso silico modellazione di omologia. ZINC è un database open source disponibile gratuitamente di 230 milioni di composti disponibili in commercio in formato 3D scaricabile che può essere utilizzato per l'aggancio molecolare e lo screening virtuale Dopo l'aggancio, le molecole possono essere analizzate visivamente su come si agganciano alla proteina del recettore. Questa analisi include le loro energie di legame calcolate e le loro conformazioni 3D. L'interazione tra un composto e la proteina bersaglio può fornire informazioni sulle proprietà farmacologiche di quella molecola. La modellazione computazionale e l'aggancio forniscono l'opportunità di esaminare un gran numero di molecole prima di procedere al laboratorio umido, riducendo le risorse poiché è necessaria una sola infrastruttura di calcolo una tantum.
Costruire e utilizzare un'ampia libreria per l'attracco in silico
In un nuovo studio pubblicato in Natura, i ricercatori hanno analizzato l'aggancio virtuale basato sulla struttura di una libreria contenente l'incredibile cifra di 170 milioni di molecole. Questa libreria si basa su uno studio precedente che utilizzava il metodo di aggancio basato sulla struttura virtuale per comprendere gli effetti di un farmaco antipsicotico e l'aggancio dell'LSD ai rispettivi recettori. Questo studio ha aiutato a progettare con successo un antidolorifico che può legare selettivamente un analgesico senza gli effetti collaterali della morfina.
È noto che esistono milioni di diverse molecole simili a farmaci, ma sono inaccessibili a causa delle limitazioni affrontate nella costruzione di librerie molecolari. Una tecnica di aggancio virtuale può mostrare falsi positivi chiamati "esche" che potrebbero essere ben ancorate silico ma non sarebbero in grado di ottenere risultati simili nei test di laboratorio e potrebbero essere biologicamente inattivi. Per superare questo scenario, i ricercatori si sono concentrati su molecole che provenivano da 130 reazioni chimiche ben caratterizzate e comprese utilizzando 70,000 diversi elementi costitutivi chimici. La biblioteca è molto varia in quanto rappresenta 10.7 milioni di scaffold che non facevano parte di nessun'altra biblioteca. Questi composti sono stati simulati al computer e ciò ha contribuito alla crescita della libreria e ha limitato la presenza di esche.
I ricercatori hanno eseguito esperimenti di docking utilizzando strutture cristalline a raggi X di due recettori, in primo luogo il recettore della dopamina D4 - un'importante proteina appartenente alla famiglia dei recettori accoppiati a proteine G che svolge azioni della dopamina - messaggero chimico del cervello. Si pensa che il recettore D4 svolga un ruolo centrale nella cognizione e in altre funzioni del cervello che viene colpito durante una malattia mentale. In secondo luogo, hanno eseguito l'aggancio su un enzima AmpC che è una delle principali cause di resistenza di alcuni antibiotici ed è difficile da bloccare. Le prime 549 molecole dall'aggancio del recettore D4 e le prime 44 dall'enzima AmpC sono state selezionate, sintetizzate e testate in laboratorio. I risultati hanno indicato che diverse molecole si legano fortemente e specificamente al recettore D4 (mentre non ai recettori D2 e D3 che sono strettamente correlati a D4). Una molecola, un forte legante dell'enzima AmpC, era sconosciuta fino ad ora. I risultati dell'aggancio erano indicativi dei risultati dei test nel saggio biologico.
La libreria utilizzata nello studio attuale è ampia e diversificata e quindi i risultati sono stati solidi e chiari, confermando che l'aggancio virtuale con librerie di grandi dimensioni può prevedere meglio e quindi superare più studi utilizzando librerie più piccole. I composti utilizzati in questo studio sono disponibili gratuitamente nella libreria ZINC che è in fase di espansione e si prevede che raggiungerà la soglia di 1 miliardo entro il 2020. Il processo di prima scoperta di un vantaggio e quindi di progettazione in un farmaco rimane impegnativo, ma una libreria più ampia fornirà l'accesso a nuovi composti chimici che potrebbero portare a risultati sorprendenti. Questo studio mette in mostra in silico modellazione computazionale e docking utilizzando potenti librerie come approccio promettente per scoprire nuovi potenziali composti terapeutici per diverse malattie.
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Fonte (s)
1. Lyu J et al. 2019. Attracco della libreria ultra-grande per la scoperta di nuovi chemiotipi. Nature.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T e Irwin JJ 2015. ZINCO 15 – Ligand Scoperta per tutti. J. Chem. Inf. Modello.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
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