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Migliorare l'efficienza dei farmaci correggendo l'orientamento 3D delle molecole: un passo avanti verso una nuova medicina

I ricercatori hanno scoperto un modo per poter progettare farmaci efficaci dando al composto un corretto orientamento 3D, importante per la sua biologico attività.

Il progresso nell'assistenza sanitaria dipende dalla comprensione della biologia di a malattia, sviluppando tecniche e farmaci per la corretta diagnosi e, infine, il trattamento della malattia. Dopo molti decenni di ricerca gli scienziati hanno acquisito una comprensione dei meccanismi complessi coinvolti in una particolare malattia che ha portato a molte nuove scoperte. Ma ci sono ancora diverse sfide che dobbiamo affrontare quando si tratta di trovare e sviluppare un nuovo farmaco che offra un nuovo modo di trattamento. Non ne abbiamo ancora farmaci o metodi per combattere molte malattie. Il viaggio dalla scoperta di un potenziale farmaco allo sviluppo non solo è complesso, lungo e costoso, ma a volte anche dopo anni di studio si ottengono scarsi risultati e tutto il duro lavoro va invano.

Basato sulla struttura progettazione di farmaci è ora un'area potenziale in cui è stato raggiunto il successo per i nuovi farmaci. Ciò è stato possibile grazie alle enormi e crescenti informazioni genomiche, proteomiche e strutturali disponibili per gli esseri umani. Queste informazioni hanno permesso di identificare nuovi bersagli e studiare le interazioni tra i farmaci ei loro bersagli per la scoperta di nuovi farmaci. La cristallografia a raggi X e la bioinformatica hanno reso possibile una ricchezza di informazioni strutturali su droga obiettivi. Nonostante questi progressi, una sfida significativa nella scoperta di farmaci è la capacità di controllare la struttura tridimensionale (3D) delle molecole – i potenziali farmaci – con una precisione minima. Tali vincoli sono una grave limitazione alla scoperta di nuovi farmaci.

In uno studio pubblicato Scienze, un team guidato da ricercatori del Graduate Center della City University di New York ha ideato un modo che rende possibile alterare la struttura 3D delle molecole chimiche in modo più rapido e affidabile durante il processo di scoperta di farmaci. Il team si è basato sul lavoro del premio Nobel Akira Suzuki, un chimico che ha sviluppato reazioni di accoppiamento incrociato che hanno dimostrato che due atomi di carbonio possono essere legati usando catalizzatori di palladio e ha vinto il Premio Nobel per questo particolare lavoro. La sua scoperta originale ha permesso ai ricercatori di costruire e sintetizzare più velocemente nuovi candidati farmaci, ma si è limitata a produrre solo molecole 2D piatte. Queste nuove molecole sono state utilizzate con successo per applicazioni in medicina o nell'industria, ma non è stato possibile utilizzare il metodo di Suzuki per manipolare la struttura 3D di una molecola durante il processo di progettazione e sviluppo di un nuovo farmaco.

La maggior parte dei composti biologici utilizzati in campo medico sono molecole chirali, il che significa che due molecole sono immagini speculari l'una dell'altra sebbene possano avere la stessa struttura 2D, come una mano destra e una sinistra. Tali molecole specchio avranno diversi effetti biologici e risposte nel corpo. Un'immagine speculare potrebbe essere vantaggiosa dal punto di vista medico mentre l'altra potrebbe avere un effetto negativo. Un primo esempio di ciò è la tragedia della talidomide negli anni '1950 e '1960, quando il farmaco talidomide fu prescritto alle donne incinte come sedativo sotto forma di entrambe le sue immagini speculari, una immagine speculare era utile ma l'altra causava devastanti difetti alla nascita nei bambini nati a quelle donne che hanno consumato la droga sbagliata. Questo scenario conferisce significato al controllo dell'allineamento dei singoli atomi che costituiscono la struttura 3D di una molecola. Sebbene le reazioni di accoppiamento incrociato di Suzuki siano utilizzate di routine nella scoperta di farmaci, il divario deve ancora essere colmato nella manipolazione della struttura 3D delle molecole.

Questo studio aveva lo scopo di ottenere un controllo che aiutasse a formare selettivamente le immagini speculari di una molecola. I ricercatori hanno progettato un metodo per orientare attentamente le molecole all'interno delle loro strutture 3D. Per prima cosa hanno sviluppato metodi statistici che prevedono il risultato di un processo chimico. Quindi questi modelli sono stati applicati per sviluppare condizioni adatte in cui la struttura molecolare 3D potesse essere controllata. Durante la reazione di accoppiamento incrociato catalizzata dal palladio vengono aggiunti diversi additivi di fosfina che influenzano la geometria 3D finale del prodotto di accoppiamento incrociato e la comprensione di questo processo è stata fondamentale. L'obiettivo finale era preservare l'orientamento 3D della molecola di partenza oppure invertirla per produrre la sua immagine speculare. La metodologia dovrebbe mantenere "selettivamente" o invertire la geometria della molecola.

Questa tecnica può aiutare i ricercatori a creare librerie di nuovi composti strutturalmente diversi pur essendo in grado di controllare la struttura o l'architettura 3D di questi composti. Ciò consentirà la scoperta e la progettazione più rapide ed efficienti di nuovi farmaci e medicinali. La scoperta e la progettazione di farmaci basati sulla struttura hanno un potenziale non sfruttato che può essere utilizzato per scoprire nuovi farmaci. Una volta scoperto un farmaco, c'è ancora molta strada da fare dal laboratorio alle sperimentazioni sugli animali e infine alle sperimentazioni cliniche sull'uomo solo dopo che il farmaco è disponibile sul mercato. Lo studio attuale fornisce una solida base e un punto di partenza adatto al processo di scoperta di farmaci.

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{Puoi leggere il documento di ricerca originale facendo clic sul collegamento DOI indicato di seguito nell'elenco delle fonti citate}

Fonte (s)

Zhao S et al. 2018. Formazione di legame C–C catalizzata da Pd enantiodivergente abilitata attraverso la parametrizzazione del ligando. Scienzehttps://doi.org/10.1126/science.aat2299

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Squadra SCIEU
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