Gli scienziati hanno replicato il processo naturale dello sviluppo embrionale dei mammiferi in laboratorio fino al punto di sviluppo del cervello e del cuore. Utilizzando le cellule staminali, i ricercatori hanno creato embrioni di topo sintetici fuori dall'utero che hanno ricapitolato il processo naturale di sviluppo nell'utero fino al giorno 8.5. Questa è una pietra miliare nella biologia sintetica. In futuro, questo guiderà gli studi sugli embrioni sintetici umani, che a loro volta potuto inaugurare lo sviluppo e la produzione di sintetici organi per i pazienti in attesa di trapianto.
Un embrione è solitamente inteso come uno stadio di sviluppo intermedio nel fenomeno naturale sequenziale della riproduzione avviato dallo spermatozoo che incontra un ovulo per formare uno zigote, che si divide per diventare un embrione, seguito successivamente dallo sviluppo in un feto e in un neonato al termine della gestazione.
Progressi nella cellula embrionale trasferimento nucleare ho visto l'istanza di saltare la fase della fecondazione di un ovulo da parte dello spermatozoo. Nel 1984, un embrione è stato creato da un uovo in cui il suo nucleo aploide originale è stato rimosso e sostituito dal nucleo di una cellula embrionale donatrice che è stata sottoposta con successo allo sviluppo in un surrogato per dare alla luce la prima pecora clonata. Con la perfezione del trasferimento nucleare di cellule somatiche (SCNT), la pecora Dolly è stata creata nel 1996 da una cellula adulta matura. Questo è stato il primo caso di clonazione di un mammifero da una cellula adulta. Il caso di Dolly ha anche aperto la possibilità di sviluppo di cellule staminali personalizzate. In entrambi i casi non è stato utilizzato lo sperma, ma è stato l'ovulo (con il nucleo sostituito) a crescere fino a diventare embrione. Quindi, in quanto tali, questi embrioni erano ancora naturali.
È possibile creare embrioni senza il coinvolgimento nemmeno di un uovo? In tal caso, tali embrioni sarebbero sintetici nella misura in cui non verrebbero utilizzati gameti (cellule sessuali). Al giorno d'oggi, tali embrioni (o "embrioni" o embrioni) vengono creati di routine utilizzando cellule staminali embrionali (ESC) e coltivate in vitro nel laboratorio.
Tra i mammiferi, i topi impiegano un periodo relativamente breve (19-21 giorni) per procreare, il che rende l'embrione di topo un modello di studio conveniente. Del totale, il periodo pre-impianto è di circa 4-5 giorni mentre i restanti 15 giorni (circa il 75% del totale) sono post-impianto. Per lo sviluppo post-impianto, l'embrione deve essere impiantato all'interno dell'utero, il che lo rende inaccessibile per l'osservazione esterna. Questa dipendenza dall'utero materno impone una barriera nelle indagini.
L'anno 2017 è stato significativo nella storia della cultura embrionale dei mammiferi. Gli sforzi per creare embrioni di topo sintetici hanno avuto successo quando i ricercatori hanno dimostrato chiaramente che le cellule staminali embrionali hanno la capacità di autoassemblarsi e auto-organizzarsi in vitro per dare origine a strutture simili a embrioni che somigliavano in modo importante agli embrioni naturali1,2. Tuttavia, c'erano limitazioni derivanti da uterino barriere. È normale coltivare l'embrione preimpianto in vitro ma non era disponibile alcuna piattaforma robusta per la coltura ex-utero dell'embrione di topo post-impianto (dagli stadi del cilindro dell'uovo fino all'organogenesi avanzata). Una svolta per affrontare questo problema è arrivata l'anno scorso, nel 2021, quando un team di ricerca ha presentato una piattaforma di coltura efficace per lo sviluppo post-impianto dell'embrione di topo al di fuori dell'utero materno. Un embrione cresciuto su questa piattaforma ex utero è stato trovato per ricapitolare con precisione inell'utero sviluppo3. Questo sviluppo ha superato le barriere uterine e ha consentito ai ricercatori di comprendere meglio la morfogenesi post-impianto, aiutando così il progetto dell'embrione sintetico a raggiungere una fase avanzata.
Ora, due gruppi di ricerca hanno riferito di far crescere embrioni di topo sintetici per 8.5 giorni, il periodo più lungo finora. Questo è stato abbastanza lungo per distinguersi organi (come il cuore pulsante, il tubo intestinale, la piega neurale, ecc.) si siano sviluppati. Quest’ultimo progresso è davvero notevole.
Come riportato in Cell il 1° agosto 2022, il team di ricerca ha generato embrioni sintetici di topo utilizzando solo cellule staminali embrionali (ESC) ingenue al di fuori dell'utero materno. Hanno coaggregato le cellule staminali e le hanno elaborate utilizzando la piattaforma di coltura recentemente sviluppata per un periodo prolungato ex utero crescita per ottenere un intero embrione sintetico post-gastrulazione con compartimenti embrionali ed extraembrionali. L'embrione sintetico ha raggiunto in modo soddisfacente traguardi per lo stadio di 8.5 giorni di embrioni di topo. Questo studio mette in evidenza la capacità delle cellule pluripotenti ingenue di autoassemblarsi, auto-organizzarsi e modellare l'intero embrione di mammifero oltre la gastrulazione4.
Nello studio più recente pubblicato su Nature il 25 agosto 2022, i ricercatori hanno utilizzato anche le cellule staminali extraembrionali per estendere il potenziale di sviluppo delle cellule staminali embrionali (ESC). Hanno assemblato embrioni sintetici in vitro utilizzando ESC di topo, TSC e cellule iXEN che hanno ricapitolato lo sviluppo embrionale intero naturale del topo nell'utero fino al giorno 8.5. Questo embrione sintetico aveva definito le regioni del proencefalo e del mesencefalo, una struttura simile a un cuore pulsante, un tronco comprendente un tubo neurale, una gemma della coda contenente progenitori neuromesodermici, un tubo intestinale e cellule germinali primordiali. Il tutto era all'interno di una sacca extra-embrionale5. Pertanto, in questo studio l'organogenesi era più avanzata e notevole rispetto allo studio riportato in Cell il 1 agosto 2022. Forse, l'uso di due tipi di cellule staminali extraembrionali ha migliorato il potenziale di sviluppo delle cellule staminali embrionali in questo studio. È interessante notare che nello studio precedente sono state utilizzate solo cellule staminali embrionali naïve (ESC).
Questi risultati sono davvero notevoli in quanto questo è il punto più lontano finora negli studi sugli embrioni sintetici di mammiferi. La capacità di creare un cervello di mammifero è stato uno degli obiettivi principali della biologia sintetica. Ricreare il processo naturale dello sviluppo embrionale post-impianto in laboratorio supera la barriera uterina e consente ai ricercatori di studiare le prime fasi della vita che normalmente è nascosta nell'utero.
Nonostante le questioni etiche, i risultati degli studi sugli embrioni sintetici di topo guideranno gli studi sugli embrioni sintetici umani nel prossimo futuro che potrebbero inaugurare lo sviluppo e la produzione di organi sintetici per i pazienti in attesa di trapianto.
***
Riferimenti:
- Harrison SE et al 2017. Assemblaggio di cellule staminali embrionali ed extraembrionali per imitare l'embriogenesi in vitro. SCIENZA. 2 marzo 2017. Vol 356, Numero 6334. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aal1810
- Warmflash A. 2017. Embrioni sintetici: Windows nello sviluppo dei mammiferi. Cellula Cellula staminale. Volume 20, Numero 5, 4 maggio 2017, pagine 581-582. DOI: https://doi.org/10.1016/j.stem.2017.04.001
- Aguilera-Castrejon, A., et al. 2021. Embriogenesi di topo ex utero dalla pre-gastrulazione all'organogenesi tardiva. Natura 593, 119–124. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03416-3
- Tarazi S., ed el 2022. Embrioni sintetici post-gastrulazione generati ex utero da ESC ingenui di topo. Cellula. Pubblicato: 01 agosto 2022. DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.07.028
- Amadei, G., et al 2022. Gli embrioni sintetici completano la gastrulazione alla neurulazione e all'organogenesi. Pubblicato: 25 agosto 2022. Natura. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05246-3
***
