MRNA autoamplificanti (saRNA): la piattaforma RNA di nuova generazione per i vaccini 

SCIENZEBIOLOGIAMRNA autoamplificanti (saRNA): la piattaforma RNA di nuova generazione per i vaccini 

A differenza dei vaccini mRNA convenzionali che codificano solo per gli antigeni bersaglio, gli mRNA autoamplificanti (saRNA) codificano anche per proteine ​​non strutturali e promotori, il che rende i repliconi di saRNA in grado di trascrivere in vivo nelle cellule ospiti. I primi risultati indicano che la loro efficacia, se somministrata in dosi più piccole, è pari a quella delle dosi regolari di mRNA convenzionale. A causa dei bassi requisiti di dose, del minor numero di effetti collaterali e della maggiore durata d'azione, il saRNA appare come una migliore piattaforma di RNA per i vaccini (inclusa la v.2.0 dei vaccini mRNA COVID) e per le nuove terapie. Nessun vaccino o farmaco a base di saRNA è ancora approvato per uso umano. Tuttavia, progressi significativi in ​​quest'area hanno il potenziale per inaugurare una rinascita nella prevenzione e nel trattamento delle infezioni e dei disturbi degenerativi.  

Inutile dire che l'umanità è fragile prima di pandemie come COVID. L'abbiamo sperimentato tutti e ne siamo stati influenzati in un modo o nell'altro; milioni non potevano vivere per vedere la mattina dopo. Dato che anche la Cina disponeva di un massiccio programma di vaccinazioni contro il COVID-19, gli ultimi resoconti dei media di ondate di casi e mortalità a Pechino e dintorni sono preoccupanti. La necessità di preparazione e ricerca incessante di vaccini e terapie più efficaci non può essere sottovalutata.  

La straordinaria situazione presentata dalla pandemia di COVID-19 ha fornito un'opportunità per la promettente tecnologia dell'RNA di uscire dall'età. Gli studi clinici potrebbero essere completati a un ritmo record e i vaccini COVID basati su mRNA, BNT162b2 (prodotto da Pfizer/BioNTech) e mRNA-1273 (da Moderna) hanno ricevuto EUA dalle autorità di regolamentazione e, a tempo debito, hanno svolto un ruolo importante nel fornire protezione contro la pandemia alle persone soprattutto in Europa e Nord America1. Questi vaccini a mRNA si basano su piattaforme di RNA sintetico. Ciò consente una produzione industriale rapida, scalabile e senza celle. Ma questi non sono privi di limitazioni come costi elevati, catena di approvvigionamento fredda, titoli anticorpali in diminuzione, solo per citarne alcuni.  

I vaccini mRNA attualmente in uso (a volte indicati come vaccini mRNA convenzionali o di prima generazione) si basano sulla codifica dell'antigene virale nell'RNA sintetico. Un sistema di rilascio non virale trasporta il trascritto al citoplasma della cellula ospite dove viene espresso l'antigene virale. L'antigene espresso quindi induce la risposta immunitaria e fornisce un'immunità attiva. Poiché l'RNA si degrada facilmente e questo mRNA nel vaccino non può autotrascriversi, è necessario somministrare nel vaccino una quantità considerevole di trascritti di RNA virale sintetico (mRNA) per suscitare la risposta immunitaria desiderata. Ma cosa succede se il trascritto di RNA sintetico è incorporato anche con proteine ​​​​non strutturali e geni promotori, oltre all'antigene virale desiderato? Tale trascritto di RNA avrà la capacità di trascriversi o auto-amplificarsi quando trasportato nella cellula ospite sebbene sarà più lungo e più pesante e il suo trasporto alle cellule ospiti potrebbe essere più complesso.  

A differenza dell'mRNA convenzionale (o non amplificante) che ha codici solo per l'antigene virale mirato, l'mRNA autoamplificante (saRNA), ha la capacità di trascriversi quando è in vivo nelle cellule ospiti in virtù della presenza di codici richiesti per non -proteine ​​strutturali e un promotore. I candidati al vaccino mRNA basati su mRNA autoamplificanti sono indicati come vaccini mRNA di seconda o prossima generazione. Questi offrono migliori opportunità in termini di requisiti di dosaggio più bassi, relativamente meno effetti collaterali e maggiore durata di azione/effetti (2-5). Entrambe le versioni della piattaforma RNA sono note alla comunità scientifica da tempo. Nella risposta alla pandemia, i ricercatori hanno optato per la versione non replicante della piattaforma mRNA per lo sviluppo del vaccino in considerazione della sua semplicità e delle esigenze della situazione pandemica e per acquisire prima esperienza con la versione non amplificante, come giustificato dalla prudenza. Ora, abbiamo due vaccini a mRNA approvati contro COVID-19 e diversi vaccini e candidati terapeutici in cantiere come Vaccino contro l'HIV e trattamento di Malattia di Charcot-Marie-Tooth.  

candidati al vaccino saRNA contro il COVID-19  

L'interesse per il vaccino saRNA non è molto nuovo. Entro pochi mesi dall'inizio della pandemia, a metà del 2020, McKay et al. aveva presentato un candidato vaccino a base di saRNA che mostrava titoli anticorpali elevati nei sieri di topo e una buona neutralizzazione del virus6. Lo studio clinico di fase 1 di VLPCOV-01 (un candidato vaccino a RNA autoamplificante) su 92 adulti sani i cui risultati sono stati pubblicati su preprint il mese scorso ha concluso che la somministrazione a basse dosi di questo candidato vaccino a base di saRNA ha indotto una risposta immunitaria paragonabile al vaccino mRNA convenzionale BNT162b2 e ne raccomanda l'ulteriore sviluppo come vaccino di richiamo7. In un altro studio pubblicato di recente condotto nell'ambito della sperimentazione clinica COVAC1 per sviluppare una strategia di somministrazione della dose di richiamo, è stata trovata una risposta immunitaria superiore nelle persone che avevano un precedente COVID-19 e hanno ricevuto un nuovo vaccino RNA autoamplificante (saRNA) COVID-19 plus un vaccino autorizzato nel Regno Unito8. Uno studio preclinico di un nuovo candidato vaccino orale basato sull'RNA autoamplificante su modello murino ha suscitato un titolo anticorpale elevato9.  

SaRNA Vaccino candidato contro l'influenza  

I vaccini antinfluenzali attualmente in uso sono basati su virus inattivati ​​o ricombinanti sintetici (gene HA sintetico combinato con un baculovirus)10. Un candidato vaccino auto-amplificante basato su mRNA può indurre l'immunità contro più antigeni virali. La sperimentazione preclinica del candidato vaccino sa-mRNA bicistronico A/H5N1 contro l'influenza su topi e furetti ha suscitato una potente risposta anticorpale e delle cellule T che giustifica la valutazione sugli esseri umani negli studi clinici11.  

I vaccini contro COVID-19 hanno ricevuto un'attenzione focalizzata per ovvie ragioni. Alcuni lavori preclinici verso l'applicazione delle piattaforme RNA sono stati fatti per altre infezioni e disturbi non infettivi come tumori, morbo di Alzheimer e malattie ereditarie; tuttavia, nessun vaccino o farmaco a base di saRNA è ancora approvato per uso umano. Sono necessarie ulteriori ricerche sull'uso di vaccini a base di saRNA per comprendere in modo completo la loro sicurezza ed efficacia per l'uso su soggetti umani.

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Riferimenti:  

  1. Prasad U., 2020. Vaccino del mRNA COVID-19: Una pietra miliare nella scienza e un punto di svolta in medicina. europeo scientifico. Pubblicato il 29 dicembre 2020. Disponibile online su https://www.scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  
  1. Bloom, K., van den Berg, F. & Arbuthnot, P. Vaccini a RNA autoamplificanti per malattie infettive. Gene Ther 28, 117-129 (2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 
  1. Versare MM et al 2022. Vaccini mRNA autoamplificanti: modalità di azione, progettazione, sviluppo e ottimizzazione. Scoperta della droga oggi. Volume 27, numero 11, novembre 2022, 103341. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  
  1. Blakney A.K et al 2021. Un aggiornamento sullo sviluppo del vaccino mRNA autoamplificante. Vaccini 2021, 9(2), 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  
  1. Anna Blakney; La prossima generazione di vaccini a RNA: RNA autoamplificante. Biochem (Londra) 13 agosto 2021; 43 (4): 14–17. doi: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 
  1. McKay, PF, Hu, K., Blakney, AK et al. Il candidato al vaccino per nanoparticelle lipidiche RNA SARS-CoV-2 autoamplificante induce alti titoli anticorpali neutralizzanti nei topi. Nat Commun 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 
  1. Akahata W., et al 2022. Sicurezza e immunogenicità del vaccino a RNA autoamplificante SARS-CoV-2 che esprime RBD ancorato: uno studio di fase 1 randomizzato, in cieco per l'osservatore. Prestampa medRxiv 2022.11.21.22281000; Pubblicato il 22 novembre 2022. doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  
  1. Elliott T, et al. (2022) Risposte immunitarie potenziate a seguito di vaccinazione eterologa con vaccini autoamplificanti RNA e mRNA COVID-19. PLoS Pathog 18(10): e1010885. Pubblicato: 4 ottobre 2022. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 
  1. Keikha, R., Hashemi-Shahri, SM & Jebali, A. La valutazione di nuovi vaccini orali basati su nanoparticelle lipidiche di RNA autoamplificanti (saRNA LNP), LNP di Lactobacillus plantarum trasfettati con saRNA e Lactobacillus plantarum trasfettati con saRNA per neutralizzare SARS-CoV -2 varianti alfa e delta. Sci Rep 11, 21308 (2021). Pubblicato: 29 ottobre 2021. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 
  1. CDC 2022. Come vengono prodotti i vaccini contro l'influenza (influenza). Disponibile online su https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm accesso su 18 di dicembre 2022. 
  1. Chang C., et al 2022. I vaccini contro l'influenza bicistronica mRNA auto-amplificanti aumentano le risposte immunitarie cross-reattive nei topi e prevengono l'infezione nei furetti. Metodi di terapia molecolare e sviluppo clinico. Volume 27, 8 dicembre 2022, pagine 195-205. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

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Umesh Prasad
Umesh Prasad
Redattore, Scientific European

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