Potenziale ruolo terapeutico dei chetoni nella malattia di Alzheimer

Un recente studio di 12 settimane che ha confrontato una normale dieta ricca di carboidrati con la dieta chetogenica in pazienti affetti da malattia di Alzheimer ha scoperto che coloro che hanno seguito la dieta chetogenica hanno migliorato la qualità della vita e le attività della vita quotidiana, oltre a incrementare le funzioni cognitive.

La malattia di Alzheimer è la malattia neurodegenerativa più comune, che compromette significativamente la memoria e influisce negativamente sul comportamento ^1. L'accumulo di placche di beta-amiloide nel cervello è il fenotipo classico della malattia e si ritiene che ne sia la causa. Tuttavia, il trattamento dell'accumulo di placche non sembra curare la malattia, pertanto si ritiene che questo possa essere semplicemente un sintomo della malattia ^1. Recenti ricerche esplorano il legame tra l'espressione genica glicolitica e chetolitica (il metabolismo del glucosio e dei chetoni può fornire energia alle cellule cerebrali) nei cervelli post-mortem di persone affette da malattia di Alzheimer.

Lo sviluppo della malattia di Alzheimer (AD) è fortemente correlato alla riduzione dell'utilizzo del glucosio nel cervello ^1. Una dieta chetogenica e l'integrazione di chetoni forniscono sollievo nella malattia di Alzheimer, probabilmente grazie alla fornitura di una fonte di energia alternativa al glucosio.

Negli oligodendrociti (produttori di guaine mieliniche che isolano gli assoni dei neuroni), l'espressione genica sia glicolitica che chetolitica è risultata significativamente ridotta ¹ . Inoltre, anche i neuroni hanno mostrato una moderata downregulation nell'espressione genica chetolitica, mentre gli astrociti (con numerose funzioni, come il supporto strutturale) e la microglia (un tipo di cellula immunitaria) non hanno mostrato una disfunzione significativa nell'espressione genica chetolitica ¹.

Un gene specifico che codifica per l'enzima fosfofruttochinasi è risultato significativamente sottoregolato ^1. Questo enzima limita la velocità della glicolisi ¹ e quindi il rilascio di energia dal glucosio; pertanto, l'uso del fruttosio-1,6-bisfosfato, la molecola prodotta dall'azione di questo enzima, potrebbe contribuire al trattamento del deficit di glicolisi nella malattia di Alzheimer, in quanto favorisce la preservazione del metabolismo del glucosio cerebrale durante la sepsi sperimentale ^2. È noto che il fruttosio-1,6-bisfosfato possiede effetti neuroprotettivi ³.

L'uso terapeutico dei chetoni attraverso una dieta chetogenica e l'integrazione di chetoni può contribuire a "colmare il deficit energetico" nelle cellule cerebrali dei pazienti affetti da malattia di Alzheimer, dove il glucosio da solo non è sufficiente a soddisfare il fabbisogno energetico. Uno studio di 12 settimane che ha confrontato una normale dieta contenente carboidrati con la dieta chetogenica in pazienti affetti da malattia di Alzheimer ha rilevato che coloro che hanno seguito una dieta chetogenica hanno migliorato la qualità della vita e le attività della vita quotidiana, oltre a incrementare le funzioni cognitive⁴ ^. Ciò è probabilmente dovuto al significativo aumento sierico del chetone beta-idrossibutirrato, passato da 0.2 mmol/l a 0.95 mmol/l, che fornisce quindi più energia al cervello⁴ ^, e potenzialmente al potenziamento delle proteine ​​che rimuovono la placca beta-amiloide dai corpi chetonici⁵ ^. Nella seconda metà del periodo di trattamento, si è verificata una parziale inversione dei miglioramenti indotti dalla dieta chetogenica, probabilmente a causa dell'introduzione delle restrizioni dovute al COVID-19 durante lo ^studio⁴ . Tuttavia, rispetto alla dieta di controllo, la dieta chetogenica ha comunque mostrato risultati nettamente superiori alla fine dello studio e ha mantenuto un lieve effetto positivo complessivo dall'inizio alla fine dello studio⁴ ^, suggerendo un potenziale utilizzo per l'AD.

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Riferimenti:

1. Saito, ER, Miller, JB, Harari, O, et al. La malattia di Alzheimer altera l'espressione dei geni glicolitici oligodendrocitici e chetolitici. demenza di Alzheimer. 2021; 113. https://doi.org/10.1002/alz.12310  
2. Catarina A., Luft C., et al 2018. Il fruttosio-1,6-bisfosfato preserva l'integrità del metabolismo del glucosio e riduce le specie reattive dell'ossigeno nel cervello durante la sepsi sperimentale. Ricerca sul cervello. Volume 1698, 1 novembre 2018, pagine 54-61. DOI: https://doi.org/10.1016/j.brainres.2018.06.024 
3. Seok SM, Kim JM, Park TY, Baik EJ, Lee SH. Il fruttosio-1,6-bisfosfato migliora la disfunzione della barriera ematoencefalica indotta dai lipopolisaccaridi. Arch Pharm Res. 2013 settembre;36(9):1149-59. doi: https://doi.org/10.1007/s12272-013-0129-z  Epub 2013 aprile 20. PMID: 23604722. 
4. Phillips, MCL, Deprez, LM, Mortimer, GMN et al. Studio crossover randomizzato di una dieta chetogenica modificata nella malattia di Alzheimer. Terapia Alz Res 13, 51 (2021). https://doi.org/10.1186/s13195-021-00783-x 
5. Versele R., Corsi M., et al  2020. I corpi chetonici promuovono l'amiloide-β_1-40 Autorizzazione in un modello di barriera ematoencefalica umana in vitro. Int. J. Mol. Sci. 2020 21(3), 934; DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21030934  

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