Effetti variabili (positivi e negativi) della nicotina sul cervello

La nicotina ha una vasta gamma di effetti neurofisiologici, non tutti negativi, nonostante l'opinione comune che la dipinge semplicemente come una sostanza dannosa. La nicotina ha diversi effetti pro-cognitivi ed è stata persino utilizzata nella terapia transdermica per migliorare l'attenzione, la memoria e la velocità psicomotoria nel lieve deterioramento cognitivo ^1. Inoltre, gli agonisti dei recettori nicotinici sono oggetto di studio per il trattamento della schizofrenia e della malattia di Alzheimer ^2, a dimostrazione della complessità degli effetti della molecola, e non della loro natura semplicistica e univoca, come spesso viene descritta dai media.

La nicotina è uno stimolante del sistema nervoso centrale ³ con effetti positivi e negativi sul cervello (il giudizio di positivo e negativo è definito dagli effetti sul comportamento che sono considerati socialmente produttivi per il benessere degli individui, con effetti positivi soggettivi che rappresentano un aumento del benessere degli individui nella società). La nicotina influenza la segnalazione di vari neurotrasmettitori nel cervello ⁴ , agendo principalmente attraverso i recettori nicotinici del neurotrasmettitore acetilcolina ⁵ e le sue caratteristiche di dipendenza derivano dalla sua stimolazione del rilascio di dopamina nel nucleo accumbens ⁶ nella parte del cervello nota come prosencefalo basale che crea l'esperienza soggettiva di piacere (ricompensa) consentendo la creazione di comportamenti di dipendenza ⁷ come il fumo compulsivo.

La nicotina è un agonista dei recettori nicotinici dell'acetilcolina (nACh), che sono ionotropici (l'agonismo induce l'apertura di determinati canali ionici) ^8. Questo articolo escluderà i recettori presenti nelle giunzioni neuromuscolari. L'acetilcolina agonizza entrambi i tipi di recettori dell'acetilcolina: i recettori nicotinici e muscarinici, che sono metabotropici (l'agonismo induce una serie di passaggi metabolici) ^9. La forza e l'efficacia degli agenti farmacologici sui recettori sono multifattoriali e includono l'affinità di legame, la capacità di causare un effetto agonista (come l'induzione della trascrizione genica), l'effetto sul recettore (alcuni agonisti possono causare la down-regulation del recettore), la dissociazione dal recettore eccetera ¹⁰ . Nel caso della nicotina, essa è generalmente considerata almeno un agonista moderatamente forte del recettore nACh ¹¹ , perché nonostante le enormi differenze nella struttura chimica tra nicotina e acetilcolina, entrambe le molecole contengono una regione con un catione di azoto (azoto caricato positivamente) e un'altra regione accettore di legami a idrogeno ¹².

Il recettore nACh è costituito da 5 subunità polipeptidiche e le mutazioni nelle subunità della catena polipeptidica che causano un agonismo limitato dei recettori nACh possono provocare diverse patologie neurologiche come epilessia, ritardo mentale e deficit cognitivi ^13. Nella malattia di Alzheimer, i recettori nACh sono downregolati ^{14 ,} i fumatori attuali sono associati a un rischio ridotto del 60% di sviluppare la malattia di Parkinson ¹⁵ , i farmaci che aumentano l'agonismo del recettore nACh nel cervello vengono utilizzati per trattare la malattia di Alzheimer ¹⁶ (agonisti del recettore nACh sono attualmente in fase di sviluppo per il trattamento dell'Alzheimer ¹⁷ ) e il fatto che la nicotina sia un potenziatore della funzione cognitiva a dosi basse-moderate ¹⁸ sottolinea l'importanza dell'agonismo del recettore nACh per una funzione cognitiva ottimale.

Le principali preoccupazioni per la salute legate al fumo riguardano il cancro e le malattie cardiache ^19. Tuttavia, i rischi del fumo non sono necessariamente gli stessi dei rischi derivanti dall'ingestione di nicotina senza tabacco, ad esempio tramite vaporizzazione di liquidi a base di nicotina o masticazione di gomme da masticare alla nicotina. La tossicità cardiovascolare del consumo di nicotina è significativamente inferiore a quella del fumo di sigaretta ^20. L'uso di nicotina a breve e lungo termine tende a non accelerare la deposizione di placche arteriose ²⁰ , ma può comunque rappresentare un rischio a causa degli effetti vasocostrittori della nicotina ^20. Inoltre, è stata testata la genotossicità (e quindi la cancerogenicità) della nicotina. Alcuni test che valutano la genotossicità della nicotina mostrano una potenziale cancerogenicità attraverso aberrazioni cromosomiche e scambio di cromatidi fratelli a concentrazioni di nicotina solo 2 o 3 volte superiori alle concentrazioni sieriche di nicotina nei fumatori ²¹ . Tuttavia, uno studio sugli effetti della nicotina sui linfociti umani non ha mostrato alcun effetto ²¹ ma questo potrebbe essere anomalo considerando la diminuzione del danno al DNA causato dalla nicotina quando co-incubata con un antagonista del recettore nACh ²¹ suggerendo che la causa dello stress ossidativo da parte della nicotina potrebbe dipendere dall'attivazione del recettore nACh stesso ²¹.

L'uso prolungato di nicotina può causare desensibilizzazione dei recettori nACh ²² poiché l'acetilcolina endogena può essere metabolizzata dall'enzima acetilcolinesterasi mentre la nicotina no, portando quindi a un legame prolungato con il recettore ^22. Nei topi esposti a vapore contenente nicotina per 6 mesi, il contenuto di dopamina nella corteccia frontale (FC) è risultato significativamente aumentato mentre il contenuto di dopamina nello striato (STR) è risultato significativamente diminuito ^23. Non si è osservato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di serotonina ²³ . Il glutammato (un neurotrasmettitore eccitatorio) è risultato moderatamente aumentato sia nella FC che nello STR, mentre il GABA (un neurotrasmettitore inibitorio) è risultato moderatamente diminuito in entrambi ^23. Poiché il GABA inibisce il rilascio di dopamina mentre il glutammato lo potenzia ²³ , la significativa attivazione dopaminergica della via mesolimbica ²⁴ (associata alla ricompensa e al comportamento ²⁵ ) e l'effetto di rilascio della nicotina sugli oppioidi endogeni ²⁶ possono spiegare l'elevata dipendenza da nicotina e lo sviluppo di comportamenti di dipendenza. Infine, l'aumento della dopamina e dell'attivazione dei recettori nACh può spiegare i miglioramenti derivanti dalla nicotina nella risposta motoria nei test di attenzione focalizzata e sostenuta e nella memoria di riconoscimento ²⁷.

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Riferimenti:

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