TMPRSS2 è un importante bersaglio farmacologico per lo sviluppo di farmaci antivirali contro il COVID-19. MM3122 è un candidato principale che ha mostrato risultati promettenti in vitro e in modelli animali.
La caccia è aperta alla scoperta del romanzo antivirale farmaci contro il COVID-19, una malattia che ha creato scompiglio negli ultimi 2 anni e ha fatto crollare le economie di diversi paesi del mondo. Il recettore ACE2 e le proteasi della serina transmembrana di tipo 2 (TMPRSS2) rappresentano entrambi ottimi bersagli per la scoperta di farmaci poiché entrambi facilitano l'ingresso del virus nelle cellule epiteliali polmonari1. Il dominio di legame del recettore (RBD) del SARS-CoV-2 i virus si attaccano al recettore ACE2 e la proteina TMPRSS2 aiuta a fendere la proteina spike (S) del virus, avviando così l'ingresso virale e aiuta anche a fuggire dal sistema immunitario2. Questo articolo di revisione si concentrerà sul ruolo e sull'espressione di TMPRSS2 nella popolazione umana e sul motivo per cui si presenta come un attraente bersaglio terapeutico per lo sviluppo di inibitori e lo sviluppo di MM31223, un nuovo farmaco che agisce come inibitore di TMPRSS2.
TMPRSS2 appartiene al membro della famiglia delle proteasi della serina ed è responsabile di numerosi processi patologici e fisiologici che avvengono nel corpo umano. TMPRSS2 scinde e attiva la proteina Spike SARS-CoV-2 durante la fusione della membrana, aumentando così l'ingresso virale nelle cellule ospiti. Gli studi hanno collegato le differenze genetiche, le differenze di genere e i modelli di espressione di TMPRSS2 con la suscettibilità e la gravità di COVID-19 patologia. È stato dimostrato che l'attività di TMPRSS2 era maggiore nella popolazione italiana rispetto alle controparti dell'Asia orientale ed europea, il che ha portato a un più alto grado di mortalità e gravità della malattia COVID-19 in Italia4. Inoltre, l'espressione di TMPRSS2 aumenta con l'età, il che rende le persone anziane più vulnerabili al COVID-195. Un altro studio ha dimostrato che livelli di testosterone più elevati sono collegati a una maggiore espressione di TMPRSS21, rendendo così la popolazione maschile più vulnerabile al COVID-19 rispetto alle donne della fascia di età anziana. La maggiore espressione di TMPRSS2 è stata implicata nello sviluppo del cancro alla prostata negli uomini6.
Lo sviluppo di MM3122 si è basato sulla progettazione razionale di farmaci a base strutturale. Questo appartiene alla classe di composti noti come ketobenzotiazoli, che sono strutturalmente distinti e mostrano un'attività migliorata rispetto agli inibitori noti esistenti come Camostat e Nafamostat. MM3122 aveva un IC50 (concentrazione inibitoria semimassima) di 340 pM (picomolare) contro la proteina TMPRSS2 espressa in modo ricombinante e un EC50 di 74 nM nell'inibire gli effetti citopatici indotti dal virus SARS-CoV-2 nelle cellule Calu-33. Sulla base di studi sui topi, MM3122 mostra un'eccellente stabilità metabolica e sicurezza e ha un'emivita di 8.6 ore nel plasma e 7.5 ore nel tessuto polmonare. Queste caratteristiche, insieme alla sua efficacia in vitro, rendono MM3122 un candidato idoneo per ulteriori in vivo valutazione, portando così a un farmaco promettente per il trattamento di COVID-19.
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Riferimenti:
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- Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. "Una rassegna su espressione, ruoli patologici e inibizione di TMPRSS2, la serina proteasi responsabile dell'attivazione della proteina Spike SARS-CoV-2", Scientifica, vol . 2021, ID articolo 2706789, 9 pagine, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789
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