LZTFL1: identificato un gene COVID-19 ad alto rischio comune ai sud-asiatici

L'espressione di LZTFL1 provoca alti livelli di TMPRSS2, inibendo l'EMT (transizione mesenchimale epiteliale), una risposta evolutiva coinvolta nella guarigione delle ferite e nel recupero dalla malattia. In modo simile a TMPRSS2, LZTFL1 rappresenta un potenziale bersaglio farmacologico che può essere utilizzato per sviluppare nuovi farmaci contro il COVID-19. 

La malattia COVID-19 ha causato il caos tra milioni di persone in tutto il mondo, causando milioni di morti a livello globale e portando le economie della maggior parte dei paesi a un brusco arresto. Gli studi investigativi negli ultimi 2 anni hanno portato a significativi progressi nella comprensione della malattia che hanno portato all'identificazione di bersagli farmacologici per sviluppare una cura per COVID-19 e allo sviluppo di vaccini efficaci per prevenire un'ulteriore diffusione della malattia. Tuttavia, siamo ancora lontani per comprendere appieno la malattia causata da SARS-CoV-2 e ulteriori studi sono indispensabili e in corso per avere una migliore comprensione della nostra conoscenza di COVID-19. 

In un documento di ricerca pubblicato ieri su Nature Genetics, i ricercatori hanno identificato il gene LZTFL1 (fattore di trascrizione della cerniera della leucina come 1) che potrebbe essere implicato nel causare una grave malattia da COVID-19 nelle persone di origine dell'Asia meridionale. Ciò è stato reso possibile eseguendo GWAS (studi di associazione sull'intero genoma) utilizzando esperimenti di laboratorio sia computazionali che umidi e ha identificato una regione del cromosoma umano 3p21.31 come avente l'associazione più forte e che conferisce suscettibilità all'infezione con COVID-19¹. La variazione genetica nei geni presenti nel locus 3p21.31 presenta un doppio aumento del rischio di insufficienza respiratoria da COVID-19². Inoltre, le variazioni genetiche nei geni in questo locus cromosomico sono trasportate da oltre il 60% degli individui con antenati dell'Asia meridionale (SAS), rispetto al 15% dei gruppi di antenati europei (EUR). Questo potrebbe essere uno dei motivi per spiegare l'elevata suscettibilità alle infezioni in corso e un tasso di mortalità più elevato in questa popolazione in paesi come il Regno Unito^3,4. 

LZTFL1 è uno di questi geni associato al locus 3p21.31 e la sua espressione anormalmente elevata causata dall'interazione del potenziatore rs1773054 con il promotore LZTFL1 ha gravi implicazioni nella malattia COVID-19 rendendo gli individui altamente suscettibili e causando malattie con elevata gravità. L'aumentata espressione di LZTF1 inibisce l'EMT (transizione mesenchimale epiteliale)⁵, una via di sviluppo che viene attivata dalla risposta virale e svolge un ruolo importante nella risposta immunitaria innata e nel recupero dall'infezione. La ridotta espressione di LZTFL1 promuove EMT⁶ provocando la proliferazione delle cellule epiteliali per riparare i tessuti danneggiati, superando così la malattia. Nel contesto dell'infezione virale SARS-CoV-2, l'EMT porta anche alla deregolazione del recettore ACE2 e della TMPRSS2 (proteasi di membrana della serina di tipo 2) che inibisce l'ingresso del virus nelle cellule epiteliali polmonari. Al contrario, l'inibizione dell'EMT causata da un aumento dei livelli di LZTFL1 porta ad un aumento dei livelli di ACE2 e TMPRSS2, promuovendo così l'ingresso del virus e causando una grave malattia da COVID-19. Sono necessari ulteriori studi per acquisire maggiori informazioni sul ruolo e sull'interazione del percorso EMT con LZTFL1 nel contesto della causa della malattia polmonare. 

Abbiamo recentemente discusso l'importanza di TMPRSS2 come potenziale bersaglio farmacologico e lo sviluppo di MM3122, un nuovo farmaco candidato per il trattamento di COVID-19⁷. L'espressione più alta di LZTFL1 causa anche alti livelli di TMPRSS2, inibendo EMT⁸. In modo simile a TMPRSS2, anche LZTFL1 rappresenta un potenziale bersaglio farmacologico che può essere utilizzato per sviluppare nuovi farmaci contro il COVID-19.  

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Riferimenti: 

1. Downes, DJ, Croce, AR, Hua, P. et al. Identificazione di LZTFL1 come gene effettore candidato in un locus di rischio COVID-19. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. et al. Studio di associazione su tutto il genoma di COVID-19 grave con insufficienza respiratoria. N. Engl. J. Med.. 383, 1522-1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Nafilyan, V., Islam, N., Mathur, R. et al. Differenze etniche nella mortalità da COVID-19 durante le prime due ondate della pandemia di Coronavirus: uno studio di coorte nazionale su 29 milioni di adulti in Inghilterra. Eur J Epidemiol 36, 605–617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW et al. Correzione a: COVID-19 in terapia intensiva: epidemiologia della prima ondata epidemica in Inghilterra, Galles e Irlanda del Nord. Terapia intensiva Med 47, 731–732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA Le basi della transizione epitelio-mesenchimale. J. Clin. Investire. 119, 1420-1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. et al. LZTFL1 sopprime la tumorigenesi polmonare mantenendo la differenziazione delle cellule epiteliali polmonari. Oncogene 35, 2655-2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122: un candidato principale per un nuovo farmaco antivirale per COVID-19. Scientifico Europeo. Pubblicato il 1 novembre 2021. Disponibile online su http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. et al. Funzioni soppressive del tumore del fattore di trascrizione della cerniera della leucina simile 1. Cancer Res. 70, 2942-2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

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