Il Progetto Genoma Umano ha rivelato che circa l'1-2% del nostro genoma produce proteine funzionali mentre il ruolo del restante 98-99% rimane enigmatico. I ricercatori hanno cercato di svelare i misteri che circondano lo stesso e questo articolo getta luce sulla nostra comprensione del suo ruolo e delle sue implicazioni per la salute umana e le malattie.
Dal momento in cui il Progetto Genoma Umano (HGP) è stato completato nell'aprile 20031, si pensava che conoscendo l'intera sequenza del genoma umano che consiste di 3 miliardi di paia di basi o "paia di lettere", il genoma sarebbe stato un libro aperto grazie al quale i ricercatori sarebbero stati in grado di individuare esattamente come un organismo complesso come un essere umano essendo opere che alla fine porteranno a trovare le nostre predisposizioni a vari tipi di malattie, miglioreranno la nostra comprensione del perché si verificano le malattie e anche la ricerca di cure per loro. Tuttavia, la situazione è diventata molto perplessa quando gli scienziati sono stati in grado di decifrarne solo una parte (solo ~ 1-2%) che rende le proteine funzionali che decidono la nostra esistenza fenotipica. Il ruolo dell'1-2% del DNA per produrre proteine funzionali segue il dogma centrale della biologia molecolare che afferma che il DNA viene prima copiato per produrre l'RNA, in particolare l'mRNA mediante un processo chiamato trascrizione seguito dalla produzione di proteine da parte dell'mRNA mediante traduzione. Nel linguaggio del biologo molecolare, questo 1-2% del genoma umano codifica per proteine funzionali. Il restante 98-99% è indicato come "DNA spazzatura" o "materia oscura" che non produce nessuna delle proteine funzionali sopra menzionate e viene trasportato come un "bagaglio" ogni volta che nasce un essere umano. Per comprendere il ruolo del restante 98-99% del genoma, progetto ENCODE ( ENCyclopedia Of DNA Elements)2 è stato lanciato nel settembre 2003 dal National Human Genome Research Institute (NHGRI).
I risultati del progetto ENCODE hanno rivelato che la maggior parte della materia oscura'' comprende sequenze di DNA non codificanti che funzionano come elementi regolatori essenziali attivando e disattivando i geni in diversi tipi di cellule e in diversi momenti. L'azione spaziale e temporale di queste sequenze regolatorie non è ancora del tutto chiara, in quanto alcuni di questi (elementi regolatori) si trovano molto distanti dal gene su cui agiscono mentre in altri casi possono essere vicini tra loro.
La composizione di alcune regioni del genoma umano era nota anche prima del lancio del Progetto Genoma Umano in quanto circa l'8% del genoma umano deriva da genomi virali incorporati nel nostro DNA come retrovirus endogeni umani (HERV)3. Questi HERV sono stati implicati nel fornire immunità innata agli esseri umani agendo come elementi regolatori per i geni che controllano la funzione immunitaria. L'importanza funzionale di questo 8% è stata confermata dai risultati del progetto ENCODE che hanno suggerito che la maggior parte della "materia oscura" funge da elemento normativo.
Oltre ai risultati del progetto ENCODE, è disponibile una grande quantità di dati di ricerca degli ultimi due decenni che suggeriscono un plausibile ruolo normativo e di sviluppo per la "materia oscura". Utilizzando studi di associazione a livello di genoma (GWAS), è stato identificato che la maggior parte delle regioni non codificanti del DNA sono associate a malattie e tratti comuni4 e le variazioni in queste regioni funzionano per regolare l'insorgenza e la gravità di un gran numero di malattie complesse come tumori, malattie cardiache, disturbi cerebrali, obesità, tra molte altre5,6. Gli studi GWAS hanno anche rivelato che la maggior parte di queste sequenze di DNA non codificanti nel genoma vengono trascritte (convertite in RNA dal DNA ma non tradotte) in RNA non codificanti e la perturbazione della loro regolazione porta a effetti differenziali che causano malattie7. Ciò suggerisce la capacità degli RNA non codificanti di svolgere un ruolo regolatore nello sviluppo della malattia8.
Inoltre, parte della materia oscura rimane come DNA non codificante e funziona in modo regolatorio come potenziatori. Come suggerisce la parola, questi potenziatori funzionano migliorando (aumentando) l'espressione di alcune proteine nella cellula. Ciò è stato dimostrato in un recente studio in cui gli effetti potenziatori di una regione non codificante del DNA rendono i pazienti suscettibili a complesse malattie autoimmuni e allergiche come la malattia infiammatoria intestinale.9,10, portando così all'identificazione di un nuovo potenziale bersaglio terapeutico per il trattamento delle malattie infiammatorie. I potenziatori della "materia oscura" sono stati implicati anche nello sviluppo del cervello, dove gli studi sui topi hanno dimostrato che l'eliminazione di queste regioni porta ad anomalie nello sviluppo del cervello11,12. Questi studi potrebbero aiutarci a comprendere meglio le complesse malattie neurologiche come l'Alzheimer e il Parkinson. È stato anche dimostrato che la "materia oscura" svolge un ruolo nello sviluppo dei tumori del sangue13 come la leucemia mieloide cronica (LMC) e la leucemia linfatica cronica (LLC).
Pertanto, la "materia oscura" rappresenta una parte importante del genoma umano rispetto a quanto precedentemente realizzato e ha un'influenza diretta sulla salute umana svolgendo un ruolo regolatore nello sviluppo e nell'insorgenza delle malattie umane come descritto sopra.
Ciò significa che l'intera "materia oscura" è trascritta in RNA non codificanti o svolge un ruolo di potenziamento come DNA non codificante agendo come elementi regolatori associati alla predisposizione, all'insorgenza e alle variazioni nelle varie malattie che infliggono gli esseri umani? Gli studi fino ad ora effettuati mostrano una forte preponderanza per la stessa e ulteriori ricerche nei prossimi anni ci aiuteranno a delineare esattamente la funzione dell'intera 'materia oscura', che porterà all'identificazione di nuovi bersagli nella speranza di trovare una cura al malattie debilitanti che affliggono la razza umana.
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Riferimenti:
1. "Completamento del progetto sul genoma umano: domande frequenti". Istituto nazionale di ricerca sul genoma umano (NHGRI). Disponibile online su https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Consultato il 17 maggio2020.
2. Smith D., 2017. Il misterioso 98%: gli scienziati cercano di far luce sul "genoma oscuro". Disponibile online su https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Consultato il 17 maggio 2020.
3. Soni R., 2020. Umani e virus: una breve storia della loro complessa relazione e implicazioni per COVID-19. Scientific European Inserito il 08 maggio 2020. Disponibile online su https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Consultato il 18 maggio 2020.
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E, et al. Localizzazione sistematica della comune variazione associata alla malattia nel DNA regolatorio. Scienza. 2012 settembre 7;337(6099):1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. Un catalogo degli studi pubblicati sull'associazione a livello di genoma. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al 2009. Potenziali implicazioni eziologiche e funzionali dei loci associativi dell'intero genoma per malattie e tratti umani. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St. Laurent G, Vyatkin Y e Kapranov P. L'RNA della materia oscura illumina il puzzle degli studi di associazione sull'intero genoma. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Martin L, Chang HY. Scoprire il ruolo della "materia oscura" genomica nelle malattie umane. J Clin Invest. 2012;122 (5): 1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. The Babraham Institute 2020. Scoprire come le regioni della "materia oscura" del genoma influenzano le malattie infiammatorie. Inserito il 13 maggio 2020. Disponibile online su https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Consultato il 14 maggio 2020.
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. et al. 2020. Un potenziatore distale a rischio locus 11q13.5 promuove la soppressione della colite da parte delle cellule Treg. Natura (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE et al. 2018. I potenziatori ultra conservati sono necessari per lo sviluppo normale. Cell 172, numero 3, P491-499.E15, 25 gennaio 2018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. Il DNA della "materia oscura" influenza lo sviluppo del cervello DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. La materia oscura conta: discriminare i tumori del sangue sottili usando il DNA più oscuro DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
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