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Effetti degli androgeni sul cervello

SCIENZEBIOLOGIAEffetti degli androgeni sul cervello

Gli androgeni come il testosterone sono generalmente visti in modo semplicistico come la creazione di aggressività, impulsività e comportamenti antisociali. Tuttavia, gli androgeni influenzano il comportamento in un modo complesso che include la promozione di comportamenti sia pro che antisociali, con una tendenza comportamentale ad aumentare lo status sociale1. In uno studio che ha testato l'effetto acuto del testosterone sul comportamento, il gruppo testosterone aveva maggiori probabilità di ricompensare generosamente le offerte percepite buone in un test, pur essendo più duro nel punire le offerte percepite cattive1. Inoltre, non è noto che vi siano prove che suggeriscano che la riduzione degli androgeni sierici, come osservata nella progressione dell'età, siano un importante fattore di rischio per le malattie neurodegenerative e che l'effetto della variante ε4 del gene ApoE nei topi (che riduce la memoria e l'apprendimento spaziale) è prevenuto dalla somministrazione di androgeni2.

androgeni sono ormoni steroidei che agonizzano il recettore nucleare degli androgeni e causano la trascrizione di geni che causano lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari maschili3. Gli androgeni si formano in modo endogeno attraverso la steroidogenesi, un processo in più fasi che converte il colesterolo in vari ormoni steroidei4. I notevoli ormoni steroidei endogeni con un significativo agonismo del recettore degli androgeni sono il testosterone e il suo metabolita diidrotestosterone3. Altri androgeni endogeni sono considerati agonisti deboli e sono spesso precursori della steroidogenesi del testosterone. Il testosterone è un substrato per l'enzima aromatasi, a differenza del diidrotestosterone che è considerato un androgeno "puro", attraverso il quale viene metabolizzato nel potente estrogeno estradiolo5, quindi questo articolo tenterà di differenziare gli effetti androgeni sul cervello dei mammiferi dalla segnalazione estrogenica indiretta dal metabolismo del testosterone.

L'estradiolo è noto per avere effetti neuroprotettivi ed è oggetto di studio come terapia Alzheimer's malattia, ma è stato anche determinato che la segnalazione androgena di androgeni in concentrazioni fisiologiche (senza metabolismo in estrogeni) è anche neuroprotettiva6. L'effetto apoptotico indotto nei neuroni umani in coltura è ridotto quando in co-coltura con testosterone e un inibitore dell'aromatasi, e anche quando in co-coltura con mibolerone androgeno non aromatizzabile6, suggerendo che il metabolismo del testosterone in estradiolo non è necessario per i suoi effetti neuroprotettivi. Inoltre, quando il testosterone viene co-coltivato con un antiandrogeno (flutamide), non ha più effetti protettivi sui neuroni umani.6 suggerendo che la segnalazione androgenica potrebbe essere neuroprotettiva.

La somministrazione di androgeni ad alte dosi (5 mg/kg equivalenti a 400 mg in un uomo adulto di 80 kg) (incluso testosterone propionato e un estere non specificato di diidrotestosterone) nei ratti riduce la dopamina nell'ipotalamo e nell'amigdala, senza influenzare la noradrenalina e la serotonina e senza alcun effetto notato su altre regioni del cervello7. Inoltre, gli androgeni influenzano il comportamento colpendo il sistema mesocorticolimbic8. Il sistema mesocorticolimbic è implicato nell'apprendimento della ricompensa (e quindi nella dipendenza), quindi influenza il comportamento9.

La somministrazione di testosterone nel nucleo accumbens dei ratti provoca il condizionamento alla posizione a causa dell'associazione della posizione con la ricompensa (comparabilmente, questo è anche un effetto dei farmaci che rilasciano la dopamina)8. Questa risposta agli androgeni viene eliminata quando una dopamina D1 e D2 l'antagonista del recettore è co-somministrato8, suggerendo l'influenza del testosterone sulla segnalazione della dopamina. I giovani pulcini maschi somministrati testosterone beccavano grani di colore familiare e avevano più persistenza nella ricerca del compagno a differenza dei pulcini trattati con placebo che mostravano una maggiore flessibilità nel comportamento8. Il testosterone sembra inibire la capacità di cambiare strategia di risposta quando non è efficace, supportato dall'effetto di riduzione della persistenza del trattamento antiandrogeno nei pulcini8.

I ratti gonadectomizzati hanno mostrato una minore perseveranza nei compiti di condizionamento operante e hanno mostrato un deficit nella memoria di lavoro rispetto ai ratti gonadectomizzati trattati con testosterone8. Inoltre, ridurre significativamente l'agonismo del recettore degli androgeni come tramite gli antiandrogeni provoca riduzioni delle funzioni esecutive, del controllo cognitivo, dell'attenzione e della capacità visuospaziale, con una concomitante riduzione della materia grigia nelle aree della corteccia prefrontale8. La densità delle spine dendritiche è aumentata nel sistema limbico dei ratti trattati con alte dosi di testosterone. Nella corteccia prefrontale mediale, il diidrotestosterone aumenta la formazione di spine dendritiche8, suggerendo l'importanza degli androgeni nel cervello.

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Riferimenti:

  1. Dreher J., Dunne S., et al 2016. Il testosterone provoca comportamenti pro e antisociali Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) Oct 2016, 113 (41) 11633-11638; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1608085113  
  1. Jordan, CL, & Doncarlos, L. (2008). Androgeni in salute e malattia: una panoramica. Ormoni e comportamento53(5), 589-595. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2008.02.016  
  1. DJ tuttofare. Fisiologia, farmacologia, uso e abuso degli androgeni. [Aggiornato il 2020 ottobre 5]. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., editori. Endotesto [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Disponibile da: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279000/  
  1. Enciclopedia delle neuroscienze, 2009. Steroidogenesi. Disponibile online su https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/steroidogenesis 
  1. Sintesi dei farmaci più venduti, 2016. Aromatasi. Disponibile online su https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/aromatase 
  1. Hammond J, Le Q, Goodyer C, Gelfand M, Trifiro M, LeBlanc A. Neuroprotezione mediata dal testosterone attraverso il recettore degli androgeni nei neuroni primari umani. J Neurochim. 2001 giugno;77(5):1319-26. PMID: 11389183. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2001.00345.x  
  1. Vermes I, Várszegi M, Tóth EK, Telegdy G. Azione degli steroidi androgeni sui neurotrasmettitori cerebrali nei ratti. Neuroendocrinologia. 1979;28(6):386-93. DOI: https://doi.org/10.1159/000122887  
  1. Tobiansky D., Wallin Miller K., et al 2018. Regolazione degli androgeni del sistema mesocorticolimbic e funzione esecutiva. Davanti. Endocrinol., 05 giugno 2018. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00279  
  1. Commissione europea 2019. Risultati della ricerca UE su CORDIS – Sistema mesocorticolimbic: anatomia funzionale, plasticità sinaptica evocata da farmaci e correlati comportamentali dell'inibizione sinaptica. Disponibile online su https://cordis.europa.eu/project/id/322541 

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