Le ligasi dell'RNA svolgono un ruolo importante nella riparazione dell'RNA, mantenendo così l'integrità dell'RNA. Qualsiasi malfunzionamento nella riparazione dell'RNA negli esseri umani sembra essere associato a malattie come la neurodegenerazione e il cancro. La scoperta di una nuova proteina umana (C12orf29 sul cromosoma 12) come RNA ligasi, quindi, ha rilevanza nello sviluppo di nuovi trattamenti per tali malattie. I ricercatori hanno proposto di chiamare questa proteina come Homo sapiens RNA ligasi (HsRnl).
La ligasi è un enzima che catalizza l'unione o la legatura di due molecole di acido nucleico tipicamente tramite idrolisi. Ad esempio, la DNA ligasi facilita l'unione di DNA filamenti catalizzando la formazione del legame fosfodiesterico, svolgendo così un ruolo chiave nel mantenimento dell'integrità del genoma durante il processo di replicazione, ricombinazione e riparazione del DNA per tutta la durata della vita dell'organismo. Allo stesso modo, l'RNA ligasi catalizza la formazione di legami fosfodiestere tra i gruppi 3′-OH e 5′-P delle molecole di RNA. Pertanto, svolge un ruolo chiave nella riparazione dell'RNA e nel mantenimento della forma fisica cellulare.
La scoperta di C12orf29 è avvenuta durante l'identificazione di proteine AMPylate (adenosina mono fosforilata) tramite un approccio proteomico chimico1. AMPylation involves covalent attachment of AMP to protein side chains via phosphodiester bonds in which ATP acts as a co-substrate. The protein is 37 kDa in size and consists of 325 amino acids. Surprisingly, it is highly conserved in higher eucarioti but absent in lower eucarioti come il lievito. L'analisi funzionale ha mostrato che possedeva attività di RNA ligasi 5'-3'. L'analisi mutazionale ha rivelato che cambiamenti in alcuni residui riferiti alle mutazioni D59N, R77L, E123D e K263N sono stati riscontrati in pazienti affetti rispettivamente da carcinoma esofageo a cellule squamose, glioblastoma, leucemia linfocitica cronica e cistoadenocarcinoma sieroso ovarico. Tutte le 3 mutazioni sopra menzionate, tranne E123D, portano ad un'alterata legatura dell'RNA.
L'eliminazione di C12orf29 nelle cellule HEK293 (rene embrionale umano) porta alla vulnerabilità delle cellule verso le specie reattive dell'ossigeno, suggerendo che questa proteina svolge un ruolo importante nella riparazione dell'RNA danneggiato causato dalla generazione di specie reattive dell'ossigeno1. Identificazione di questa nuova proteina, denominata HsRnl (Homo sapiens RNA ligasi), ha diverse implicazioni nello sviluppo di nuove terapie poiché la compromissione della riparazione dell'RNA nell'uomo è associata all'insorgenza di diverse malattie come la neurodegenerazione e cancellir2, 3.
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Riferimenti:
- Yuan Y., et al 2022. Una ligasi di RNA umana che opera tramite auto-e RNA-AMPilazione. prestampa bioRxiv. Inserito il 19 agosto 2022. DOI: https://doi.org/10.1101/2022.07.18.500566
- Burroughs AM e Aravind L. Danni all'RNA nei conflitti biologici e diversità dei sistemi di riparazione dell'RNA che rispondono. Acidi nucleici res. 44, 8525-8555 (2016). https://doi.org/10.1093/nar/gkw722
- Yan, LL & Zahner, HS In che modo le cellule affrontano il danno dell'RNA e le sue conseguenze? J. Biol. Chimica. 294, 15158-15171 (2019). DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.REV119.006513
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