L'ampia gamma di potenziali effetti terapeutici di Selegiline

La selegilina è un inibitore irreversibile della monoamino ossidasi (MAO) B¹. Neurotrasmettitori monoamminici, come la serotonina, dopamina e la noradrenalina, sono derivati ​​degli amminoacidi². L'enzima monoamino ossidasi A (MAO A) ossida principalmente (scompone) serotonina e norepinefrina nel cervello, mentre la monoamino ossidasi B (MAO B) ossida principalmente feniletilamina, metilistamina e triptamina³. MAO A e B abbattono entrambi la dopamina e la tiramina³. L'inibizione delle MAO aumenta la quantità di neurotrasmettitori monoaminici nel cervello prevenendo la loro rottura³. Gli inibitori MAO (MAOI) possono essere selettivi verso la variante A o B dell'enzima a basse dosi ma tendono a perdere selettività verso un MAO specifico a dosi più elevate³. Inoltre, gli IMAO possono legarsi a MAO in modo reversibile o irreversibile per inibire l'azione dell'enzima⁴, con quest'ultimo tendenzialmente più potente.

Gli IMAO si sono ridotti nel tempo a causa dello sviluppo di farmaci che mirano selettivamente a diversi neurotrasmettitori, poiché gli IMAO possono causare un aumento della tiramina a causa dell'inibizione della sua rottura e possono verificarsi crisi ipertensive indotte dalla tiramina⁵. A causa di questo rischio, la dieta di un paziente deve essere attentamente monitorata per gli alimenti ricchi di tiramina, il che è scomodo e possono verificarsi molte interazioni farmacologiche quando un IMAO viene utilizzato con un altro farmaco che influenza i livelli di neurotrasmettitori che possono essere potenzialmente pericolosi come nei casi di serotonina alta o sindrome serotoninergica⁶.

La selegilina è una vecchia scoperta ed è stata sintetizzata per la prima volta nel 1962¹. Mira selettivamente a MAO B a basse dosi e inoltre non sembra aumentare pericolosamente i livelli di tiramina causando ipertensione se co-ingerito con cibi ricchi di tiramina; invece, generalmente riduce la pressione sanguigna¹. Inoltre, non è tossico per il fegato e sembra aumentare l'aspettativa di vita Morbo di Parkinson (PD) pazienti¹. In uno studio, ha ritardato la necessità di levodopa nel morbo di Parkinson di circa 9 mesi rispetto al tocoferolo antiossidante, probabilmente a causa degli effetti di aumento della dopamina del farmaco come osservato nel cervello post-mortem di pazienti con selegilina con livelli elevati di dopamina¹. Inoltre, la selegilina da sola riduce lo stress ossidativo agendo come neuroprotettore con attività neurotrofica e antiapoptotica¹.

La selegilina migliora anche le funzioni motorie, le funzioni di memoria e l'intelligenza nei pazienti con PD⁷. Nei bambini con disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD), la selegilina ha ridotto i sintomi dell'ADHD migliorando il comportamento, l'attenzione e l'apprendimento di nuove informazioni senza effetti collaterali noti⁸. Negli adolescenti con depressione, si osserva una significativa riduzione dei sintomi depressivi utilizzando la somministrazione transdermica di selegilina⁹. Se usato per trattare il disturbo depressivo maggiore (MDD), piuttosto che causare effetti collaterali sessuali come i moderni antidepressivi che aumentano l'esposizione alla serotonina¹⁰, la selegilina ha avuto un effetto positivo aumentando i punteggi sulla maggior parte dei test di funzionalità sessuale¹¹ probabilmente a causa dei suoi effetti dopaminergici.

Gli inibitori MAO-B come selegilina e rasagilina tendono a rallentare la velocità di progressione delle malattie neurodegenerative¹, ed entrambi tendono ad avere un'efficacia simile nel trattamento del PD¹². Tuttavia, in un modello murino, la selegilina ha esercitato effetti antidepressivi a differenza della rasagilina anche quando entrambi i farmaci erano abbinati alla dose per l'inibizione delle MAO¹³, suggerendo anche benefici correlati all'inibizione non-MAO della selegilina. La selegilina ha anche aumentato la plasticità sinaptica nella corteccia prefrontale mediale dei topi con PD imitato¹³, potenzialmente a causa dell'effetto positivo osservato del farmaco su fattori neurotrofici come il fattore di crescita nervoso, il fattore neurotrofico derivato dal cervello e il fattore neurotrofico derivato dalle cellule gliali¹⁴. Infine, la selegilina può essere differenziata come un IMAO unico grazie ai suoi interessanti metaboliti che includono l-anfetamina e l-metamfetamina¹⁵, che può contribuire agli effetti unici della selegilina. Nonostante questi metaboliti, è stato suggerito l'uso per il trattamento dell'abuso di psicostimolanti e della cessazione del fumo poiché si ritiene che la selegilina abbia un basso potenziale di abuso in un contesto clinico¹⁵.

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Riferimenti:  

1. Tábi, T., Vécsei, L., Youdim, MB, Riederer, P., & Szökő, É. (2020). Selegilina: una molecola dal potenziale innovativo. Giornale di trasmissione neurale (Vienna, Austria: 1996), 127(5), 831-842. https://doi.org/10.1007/s00702-019-02082-0 

2. Science Direct 2021. Monoammina. Disponibile online su https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/monoamine  

3. Sub Laban T, Saadabadi A. Inibitori della monoamino ossidasi (MAOI) [Aggiornato il 2020 agosto 22]. In: StatPearls [Internet]. L'isola del tesoro (FL): StatPearls Publishing; 2021 gennaio-. Disponibile da: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539848/ 

4. Rudorfer MV. Inibitori delle monoamino ossidasi: reversibili e irreversibili. Psicofarmaco Bull. 1992;28(1):45-57. PMID: 1609042. Disponibile online su https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1609042/  

5. Sathyanarayana Rao, TS, e Yeragani, VK (2009). Crisi ipertensiva e formaggio. Rivista indiana di psichiatria, 51(1), 65-66. https://doi.org/10.4103/0019-5545.44910 

6. Science Direct 2021. Inibitore della monoamino ossidasi. Disponibile online su https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/monoamine-oxidase-inhibitor  

7. Dixit SN, Behari M, Ahuja GK. Effetto della selegilina sulle funzioni cognitive nella malattia di Parkinson. J Assoc Medici India. 1999 agosto;47(8):784-6. PMID: 10778622. Disponibile online su https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10778622/  

8. Rubinstein S, Malone MA, Roberts W, Logan WJ. Studio controllato con placebo che esamina gli effetti della selegilina nei bambini con disturbo da deficit di attenzione/iperattività. J Bambino Adolescente Psicofarmaco. 2006 agosto;16(4):404-15. DOI: https://doi.org/10.1089/cap.2006.16.404  PMID: 16958566.  

9. DelBello, MP, Hochadel, TJ, Portland, KB, Azzaro, AJ, Katic, A., Khan, A., & Emslie, G. (2014). Uno studio in doppio cieco, controllato con placebo sul sistema transdermico di selegilina negli adolescenti depressi. Rivista di psicofarmacologia infantile e adolescenziale, 24(6), 311-317. DOI: https://doi.org/10.1089/cap.2013.0138 

10. Jing, E. e Straw-Wilson, K. (2016). Disfunzione sessuale negli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e potenziali soluzioni: una revisione della letteratura narrativa. Il medico di salute mentale, 6(4), 191-196. DOI: https://doi.org/10.9740/mhc.2016.07.191 

11. Clayton AH, Campbell BJ, Favit A, Yang Y, Moonsammy G, Piontek CM, Amsterdam JD. Sintomi di disfunzione sessuale in pazienti trattati per disturbo depressivo maggiore: una meta-analisi che confronta il sistema transdermico di selegilina e il placebo utilizzando una scala di valutazione del paziente. Psichiatria J Clin. 2007 dicembre;68(12):1860-6. DOI: https://doi.org/10.4088/jcp.v68n1205 . PMID: 18162016. 

12. Peretz, C., Segev, H., Rozani, V., Gurevich, T., El-Ad, B., Tsamir, J. e Giladi, N. (2016). Confronto tra le terapie con selegilina e rasagilina nella malattia di Parkinson: uno studio di vita reale. Neurofarmacologia clinica, 39(5), 227-231. DOI: https://doi.org/10.1097/WNF.0000000000000167  

13. Okano M.,Takahata K., Sugimoto J e Muraoka S. 2019. La selegilina recupera la plasticità sinaptica nella corteccia prefrontale mediale e migliora il comportamento simile alla depressione corrispondente in un modello murino della malattia di Parkinson. Davanti. Comportamento Neurosci., 02 agosto 2019. DOI: https://doi.org/10.3389/fnbeh.2019.00176  

14. Mizuta I, Ohta M, Ohta K, Nishimura M, Mizuta E, Hayashi K, Kuno S. La selegilina e la desmetilselegilina stimolano la sintesi di NGF, BDNF e GDNF negli astrociti di topo in coltura. Biochem Biophys Res Commun. 2000 dicembre 29;279(3):751-5. doi: https://doi.org/10.1006/bbrc.2000 . 4037. PMID: 11162424. 

15. Yasar, S., Gaál, J., Panlilio, LV, Justinova, Z., Molnár, SV, Redhi, GH, & Schindler, CW (2006). Un confronto del comportamento di ricerca di droga mantenuto da D-amfetamina, L-deprenyl (selegilina) e D-deprenyl secondo un programma di secondo ordine nelle scimmie scoiattolo. Psychopharmacology, 183(4), 413-421. https://doi.org/10.1007/s00213-005-0200-7 

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