Esperimenti sui topi mostrano che l'iniezione di oligonucleotidi antisenso modificati con acido nucleico a ponte di aminoacidi (amNA-ASO) nel cervello è un approccio potente ed efficiente per colpire la proteina SNCA per il trattamento del morbo di Parkinson
Oltre 10 milioni di persone in tutto il mondo soffrono del morbo di Parkinson , una malattia neurodegenerativa in cui i pazienti presentano una perdita di neuroni dopaminergici nel cervello . I sintomi di questa malattia includono tremori, rigidità muscolare, rallentamento dei movimenti e perdita di postura. La causa esatta del Parkinson non è chiara e si ritiene che sia la genetica che i fattori ambientali abbiano un ruolo importante. Non esiste una cura per controllare l'insorgenza e la progressione di questa malattia . I trattamenti disponibili per il morbo di Parkinson aiutano solo a gestire i sintomi.
Una caratteristica fondamentale del morbo di Parkinson è la presenza dei corpi di Lewy, ovvero accumuli di sostanze all'interno delle cellule cerebrali . Nei pazienti affetti da Parkinson, livelli elevati di una proteina naturale e comune chiamata alfa-sinucleina (SNCA) si accumulano in questi corpi di Lewy sotto forma di aggregati che non possono essere degradati. È ormai noto che livelli elevati di SNCA aumentano il rischio di sviluppare il morbo di Parkinson, in quanto causano disfunzione e tossicità. La SNCA rappresenta una promettente terapia per il morbo di Parkinson.
In uno studio pubblicato il 21 maggio su Scientific Reports , gli scienziati si sono posti l'obiettivo di colpire l'alfa-sinucleina per un possibile nuovo trattamento del morbo di Parkinson, utilizzando la terapia genica in esperimenti in vivo . Prevenire l'espressione di questa proteina cruciale potrebbe ritardare l'insorgenza o, più probabilmente, modificarne il decorso. L'oligonucleotide antisenso (ASO) è una potenziale terapia genica mirata al gene SNCA. Nel presente lavoro, i ricercatori si sono proposti di migliorare l'efficacia degli ASO per gli esperimenti in vivo . Dopo aver progettato brevi frammenti di DNA che sono immagini speculari di sezioni del prodotto del gene dell'alfa-sinucleina, i ricercatori hanno stabilizzato i frammenti genetici aggiungendo ponti amminici tramite l'utilizzo di radicali amminici per collegare le molecole. I frammenti, ora chiamati oligonucleotidi antisenso modificati con acidi nucleici a ponte amminico ( amNA-ASO ), presentano maggiore stabilità, minore tossicità e maggiore potenza nel colpire il gene SNCA. Hanno scelto una sequenza di 15 nucleotidi (dopo aver analizzato circa 50 varianti) che riduce con successo i livelli di mRNA dell'α-sinucleina dell'81%. L'amNA-ASO è stato in grado di legarsi alla sequenza di mRNA corrispondente e impedire che l'informazione genetica venisse tradotta nella proteina alfa-sinucleina.
Hanno testato questo amNA-ASO a 15 nucleotidi in un modello murino di Parkinson, dove è stato somministrato con successo direttamente al cervello tramite iniezione intracerebroventricolare, senza bisogno di vettori chimici. Ha inoltre ridotto la produzione di α-sinucleina nei topi, diminuendo così la gravità dei sintomi della malattia dopo circa 27 giorni di somministrazione. Una singola iniezione è stata sufficiente. Risultati simili sono stati osservati in cellule umane coltivate in laboratorio.
L'attuale studio mostra che la terapia genica che utilizza l'alfa-sinucleina mirata agli amNA-ASO è una strategia terapeutica promettente per il trattamento del morbo di Parkinson e di alcune altre forme di demenza. Questo è il primo studio a mostrare la somministrazione intracerebroventricolare di ASO (mediante l'uso di amNA-ASO) senza bisogno di un portatore o di una coniugazione per eliminare con successo i livelli di SNCA e migliorare la funzione motoria nel modello animale della malattia di Parkinson.
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Fonte (s)
Uehara T. et al. 2019. Oligonucleotidi antisenso modificati con acido nucleico a ponte amido (AmNA) mirati all'α-sinucleina come nuova terapia per la malattia di Parkinson. Scientific Reports. 9 (1). https://doi.org/10.1038/s41598-019-43772-9
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