Esperimenti sui topi mostrano che l'iniezione di oligonucleotidi antisenso modificati con acido nucleico a ponte di aminoacidi (amNA-ASO) nel cervello è un approccio potente ed efficiente per colpire la proteina SNCA per il trattamento del morbo di Parkinson
Più di 10 milioni di persone nel mondo ne soffrono Morbo di Parkinson – una malattia neurodegenerativa in cui i pazienti mostrano perdita di neuroni dopaminergici nel cervello. I sintomi di questa malattia comprendono tremori, rigidità muscolare, rallentamento dei movimenti e perdita di postura. La causa esatta del Parkinson non è chiara e si ritiene che sia la genetica che i fattori scatenanti ambientali abbiano importanti implicazioni. Non esiste un trattamento per controllare l'insorgenza e la progressione di questo malattia. Le cure disponibili per il Parkinson' malattia solo aiutare nella gestione dei sintomi.
Una caratteristica chiave della malattia di Parkinson è la presenza di corpi di Lewy - grumi di sostanze all'interno delle cellule cerebrali. Nei pazienti con Parkinson, livelli aumentati di una proteina naturale e comune chiamata alfa-sinucleina (SNCA) si accumulano in questi corpi di Lewy sotto forma di grumi che non possono essere scomposti. È noto che l'aumento dei livelli di SNCA aumenta il rischio di malattia di Parkinson in quanto provoca disfunzioni e tossicità. SNCA è una promettente terapia per il Parkinson.
In uno studio pubblicato il 21 maggio in Rapporti scientifici, gli scienziati miravano a prendere di mira l'alfa-sinucleina per un nuovo possibile trattamento del Parkinson utilizzando la terapia genica in vivo esperimenti. Prevenire l'espressione di questa proteina cruciale potrebbe ritardare l'insorgenza o probabilmente modificare il decorso della malattia. L'oligonucleotide antisenso (ASO) è una potenziale terapia genica per colpire il gene SNCA. Nel lavoro attuale, i ricercatori si sono proposti di migliorare l'efficacia degli ASO per in vivo esperimenti. Dopo aver progettato brevi frammenti di DNA che sono immagini speculari di sezioni del prodotto del gene alfa-sinucleina, i ricercatori hanno stabilizzato i frammenti genetici aggiungendo un ponte amminico tramite l'impiego di radicali amminici per connettere le molecole. I frammenti ora chiamati oligonucleotidi antisenso modificati con acido nucleico a ponte amminico (amNA-ASO) hanno maggiore stabilità, minore tossicità e maggiore potenza per colpire SNCA. Hanno scelto una sequenza di 15 nucleotidi (dopo lo screening di circa 50 varianti) che riduce con successo i livelli di mRNA di alfa-sinucleina dell'81%. L'amNA-ASO è stato in grado di legarsi alla sequenza di mRNA corrispondente e impedire che le informazioni genetiche venissero tradotte nella proteina alfa-sinucleina.
Hanno testato questo amNA-ASO a 15 nucleotidi in un modello murino di Parkinson, dove è stato consegnato con successo al cervello direttamente tramite iniezione intracerebroventricolare senza bisogno di assistenza da vettori chimici. Ha anche diminuito la produzione di alfa-sinucleina nei topi, riducendo così la gravità dei sintomi della malattia dopo circa 27 giorni di somministrazione. Una sola iniezione era in grado di svolgere il compito. Risultati simili sono stati osservati in cellule coltivate umane in laboratorio.
L'attuale studio mostra che la terapia genica che utilizza l'alfa-sinucleina mirata agli amNA-ASO è una strategia terapeutica promettente per il trattamento del morbo di Parkinson e di alcune altre forme di demenza. Questo è il primo studio a mostrare la somministrazione intracerebroventricolare di ASO (mediante l'uso di amNA-ASO) senza bisogno di un portatore o di una coniugazione per eliminare con successo i livelli di SNCA e migliorare la funzione motoria nel modello animale della malattia di Parkinson.
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Fonte (s)
Uehara T. et al. 2019. Acido nucleico amido-ponteggiato (AmNA) - oligonucleotidi antisenso modificati che prendono di mira l'α-sinucleina come nuova terapia per il morbo di Parkinson. Rapporti scientifici. 9 (1). https://doi.org/10.1038/s41598-019-43772-9
