Cobenfy (KarXT): un antipsicotico più atipico per il trattamento della schizofrenia

Cobenfy (noto anche come KarXT), una combinazione dei farmaci xanomelina e cloruro di trospio, si è dimostrato efficace nel trattamento della schizofrenia ed è stato approvato dalla FDA come antipsicotico nel settembre 2024 ^1. Si tratta, tuttavia, di un tipo di trattamento per la schizofrenia completamente nuovo, poiché tutti i farmaci precedenti sono antagonisti del recettore della dopamina (chiamati antipsicotici tipici), D2, e del recettore della serotonina (chiamati antipsicotici atipici), 5-HT2A ² ; mentre la xanomelina è un agonista del recettore muscarinico dell'acetilcolina per i sottotipi M1 e M4 ³ e il cloruro di trospio è un antagonista del recettore muscarinico dell'acetilcolina per i sottotipi M1, M2 e M3 ⁴ . Si tratta quindi di un trattamento innovativo per la schizofrenia, che mette in luce la possibilità che esistano agenti farmacologici finora inutilizzati, in grado di agire sui recettori muscarinici dell'acetilcolina, per il trattamento della schizofrenia o della psicosi in generale.

La schizofrenia è un disturbo psichiatrico caratterizzato da sintomi psicotici come deliri, allucinazioni e mancanza di motivazione. Si ritiene che sia regolata principalmente dal sistema dopaminergico e potenzialmente coinvolga anche il sistema serotoninergico⁵ ^. Tuttavia, è noto che i recettori muscarinici dell'acetilcolina interagiscono fortemente con i neuroni dopaminergici, influenzandone il rilascio nelle sinapsi neuronali e gli effetti postsinaptici⁶ ^. È attraverso questo meccanismo che si ritiene che un precedente antipsicotico, la clozapina, che antagonizza i recettori della serotonina e della dopamina, abbia un profilo di effetti collaterali favorevole rispetto ad altri antipsicotici, grazie al suo antagonismo dei recettori M1 ^{dell'acetilcolina⁵}.

Tre studi clinici randomizzati controllati con placebo hanno utilizzato la combinazione di farmaci in monoterapia per il trattamento di pazienti schizofrenici che presentavano un'esacerbazione acuta della psicosi, con studi della durata di 5 settimane⁷ ^. La combinazione di farmaci ha superato significativamente il placebo nel trattamento dei sintomi schizofrenici misurati tramite la PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) negli studi clinici, in particolare per quanto riguarda i sintomi negativi come la mancanza di motivazione e i deficit comunicativi, suggerendo che si tratti di un trattamento antipsicotico efficace⁷^.

I benefici clinicamente dimostrati dell'azione mirata sul sistema colinergico per il trattamento della schizofrenia e della psicosi dimostrano il potenziale di nuovi trattamenti per questi disturbi psichiatrici che potrebbero avere un profilo di effetti collaterali favorevole rispetto ai tipici antipsicotici. 

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Referenze  

1. Comunicato stampa della FDA – La FDA approva un farmaco con un nuovo meccanismo d'azione per il trattamento della schizofrenia. Pubblicato il 26 settembre 2024. Disponibile su https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-drug-new-mechanism-action-treatment-schizophrenia  

2. Chokhawala K, Stevens L. Farmaci antipsicotici. [Aggiornato il 2023 febbraio 26]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 gennaio-. Disponibile da: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519503/ 

3. Xanomelina. Science Direct. Disponibile su https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/xanomeline  

4. Rovner, ES Cloruro di trospio nella gestione della vescica iperattiva. Farmaci 64, 2433–2446 (2004). https://doi.org/10.2165/00003495-200464210-00005  

5. McCutcheon, Robert A. et al. Schizofrenia, dopamina e striato: dalla biologia ai sintomi. Trends in Neurosciences, Volume 42, Numero 3, 205 – 220. DOI: DOI: https://doi.org/10.1016/j.tins.2018.12.004  

6. Threlfell1 S. e Cragg SJ, 2011. Segnalazione della dopamina nello striato dorsale rispetto a quello ventrale: il ruolo dinamico degli interneuroni colinergici. Front. Syst. Neurosci., 03 marzo 2011. Volume 5 – 2011. DOI: https://doi.org/10.3389/fnsys.2011.00011  

7. Horan WP, et al 2024. Efficacia di KarXT sui sintomi negativi nella schizofrenia acuta: un'analisi post hoc di dati aggregati da 3 studi. Ricerca sulla schizofrenia. Volume 274, dicembre 2024, pagine 57-65. DOI: https://doi.org/10.1016/j.schres.2024.08.001  

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