Vaccini anti-malaria: la nuova tecnologia dei vaccini a DNA scoperta influenzerà il corso futuro?

Lo sviluppo di un vaccino contro la malaria è stata una delle maggiori sfide prima della scienza. Mosquirix^TM , un vaccino contro la malaria è stato recentemente approvato dall'OMS. Sebbene l'efficacia di questo vaccino sia di circa il 37%, tuttavia questo è un grande passo avanti in quanto è la prima volta che un vaccino anti-malaria ha visto il giorno. Tra gli altri vaccini candidati alla malaria, i vaccini a DNA che utilizzano l'adenovirus come vettore di espressione, con possibilità di fornire più antigeni malarici, sembrano avere un grande potenziale in quanto la tecnologia impiegata ha recentemente dimostrato la sua validità nel caso di Oxford/AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-2019) vaccino contro il COVID-19.  

Vaccini contro malaria si sono rivelati una sfida a causa della complessa storia di vita del parassita che mostra diversi stadi di sviluppo nell'ospite, espressione di un gran numero di proteine ​​diverse in diversi stadi, un'intricata interazione tra biologia del parassita e immunità dell'ospite, insieme al mancanza di risorse adeguate e mancanza di un'efficace cooperazione globale a causa della prevalenza della malattia nella maggior parte dei paesi del terzo mondo. 

Tuttavia, sono stati fatti alcuni tentativi per generare e sviluppare un vaccino efficace contro questa terribile malattia. Tutti questi sono stati classificati come vaccini pre-eritrocitari poiché coinvolgono la proteina sporozoita e prendono di mira il parassita prima che entri nelle cellule del fegato. Il primo a svilupparsi fu un attenuato dalle radiazioni Plasmodium falciparum vaccino contro lo sporozoite (PfSPZ)¹ che fornirebbe protezione contro P. falciparum infezione in malaria-naïve adults. This was developed by GSK and the Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR) in the mid 1970s but did not see the light of the day as there was no significant vaccine efficacy shown. The recent Phase 2 trials that were conducted in 336 infants aged 5–12 months to determine the safety, tolerability, immunogenicity and efficacy of the PfSPZ Vaccine in infants in a high-transmission malaria setting in western Kenya (NCT02687373)², hanno anche mostrato risultati simili secondo cui, sebbene ci fosse un aumento dose-dipendente delle risposte anticorpali a 6 mesi nei gruppi a dose più bassa e più alta, le risposte delle cellule T non erano rilevabili in tutti i gruppi di dosaggio. A causa dell'assenza di una significativa efficacia del vaccino, è stato deciso di non perseguire questo vaccino in questa fascia di età. 

Un altro vaccino sviluppato da GSK e WRAIR nel 1984 è il vaccino RTS,S, chiamato Mosquirix^TM che prende di mira la proteina sporozoita ed è il primo vaccino ad essere stato sottoposto a uno studio di Fase 3³ e il primo ad essere valutato nei programmi di immunizzazione di routine nelle aree endemiche per la malaria. I risultati di questo studio mostrano che tra i bambini di età compresa tra 5 e 17 mesi che hanno ricevuto 4 dosi di vaccino RTS,S, l'efficacia contro la malaria è stata del 36% in 4 anni di follow-up. L'RTS,S contiene R, che si riferisce a una regione centrale ripetuta, un singolo tetrapeptide ripetuto in tandem altamente conservato NANP, T si riferisce agli epitopi dei linfociti T Th2R e Th3R. Il peptide RT combinato è geneticamente fuso all'N-terminale dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), la regione "S" (superficie). Questo RTS viene quindi co-espresso nelle cellule di lievito per produrre particelle simili a virus che mostrano sia la proteina di sporozoite (regione di ripetizione R con T) che S sulla loro superficie. Una seconda porzione “S” è espressa come HBsAg non fuso che si fonde spontaneamente con il componente RTS, da cui il nome RTS,S.  

Another vaccine that has been developed against malaria Europe è DNA-Ad vaccine that uses human adenovirus per esprimere la proteina sporozoita e un antigene (antigene della membrana apicale 1)⁴. The phase 2 trials have been completed on 82 participants in a Phase 1-2 non-randomized open label trial to assess the Safety, Immunogenicity, and Efficacy of this vaccine in Healthy Malaria-Naïve Adults in the US. The highest sterile immunity achieved against malaria following immunization with this adenovirus-based subunit vaccine was 27%.  

In un altro studio, l'adenovirus umano è stato modificato in adenovirus scimpanzé e un altro antigene, TRAP (proteina adesiva correlata alla trombospondina) è stato fuso con la proteina sporozoita e l'antigene di membrana apicale per migliorare la protezione⁵. La risposta vaccinale in questo vaccino a tre subunità antigeniche è stata del 25% rispetto a -2% nel vaccino a due subunità rispetto.  

The above studies suggest that the use of DNA adenovirus based multi-subunit vaccines may afford better protection (as mentioned above) and also as is the case in study shown with the recent Oxford/AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-2019 vaccine against COVID-19 that uses genetically engineered adenovirus as a vector to express spike protein as antigen. This technology can be exploited to express multiple protein targets to target the malarico parasite before it infects the liver cells. The current approved WHO vaccine utilises a different technology. However, time will tell when we will get an effective malarial vaccine that can take care of the disease burden of the African and the South-Asian countries to allow the world to overcome this deadly disease. 

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Riferimenti:

1. Clyde DF, Most H, McCarthy VC, Vanderberg JP. Immunizzazione dell'uomo contro la malaria falciparum indotta da sporozite. Am J Med Sci. 1973;266(3):169–77. Epub 1973/09/01. PubMed PMID: 4583408. DOI: https://doi.org/10.1097/00000441-197309000-00002 

2. Oneko, M., Steinhardt, LC, Yego, R. et al. Sicurezza, immunogenicità ed efficacia del vaccino PfSPZ contro la malaria nei neonati nel Kenya occidentale: uno studio di fase 2 in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo. Nat Med 27 1636-1645 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01470-y 

3. Laurens M., 2019. Vaccino RTS,S/AS01 (Mosquirix™): una panoramica. Vaccini umani e immunoterapie. Volume 16, 2020 – Numero 3. Pubblicato online: 22 ottobre 2019. DOI: https://doi.org/10.1080/21645515.2019.1669415 

4. Chuang I., Sedegah M., et al 2013. DNA Prime/Adenovirus Boost Malaria Vaccine Encoding P. falciparum CSP e AMA1 inducono una protezione sterile associata all'immunità cellulo-mediata. PLOS Uno. Pubblicato: 14 febbraio 2013. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0055571 

5. Sklar M., Maiolatesi, S., et al 2021. A tre antigene Plasmodium falciparum DNA prime: il regime di vaccino contro la malaria potenziato dall'adenovirus è superiore a un regime a due antigeni e protegge dall'infezione controllata della malaria umana negli adulti sani naïve alla malaria. PLOS Uno. Pubblicato: 8 settembre 2021. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0256980 

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