Cobenfy (KarXT): un antipsicotico più atipico per il trattamento della schizofrenia

Cobenfy (noto anche come KarXT), una combinazione dei farmaci xanomelina e cloruro di trospio, è stato studiato per essere efficace nel trattamento della schizofrenia ed è stato approvato dalla FDA come antipsicotico nel settembre 2024¹. Si tratta, tuttavia, di un tipo di trattamento della schizofrenia completamente nuovo, poiché tutti i farmaci precedenti sono antagonisti del recettore della dopamina (chiamati antipsicotici tipici), D2, e del recettore della serotonina (chiamati antipsicotici atipici), 5-HT2A²; mentre la xanomelina è un agonista del recettore muscarinico dell'acetilcolina per i sottotipi M1 e M4³ e il cloruro di trospio è un antagonista del recettore muscarinico dell'acetilcolina per i sottotipi M1, M2 e M3⁴Si tratta quindi di un nuovo trattamento per la schizofrenia e chiarisce la probabilità che possano esserci alcuni agenti farmacologici inutilizzati che potrebbero comportare il targeting dei recettori muscarinici dell'acetilcolina per il trattamento della schizofrenia o della psicosi in generale. 

Schizofrenia è un disturbo psichiatrico caratterizzato da sintomi psicotici quali deliri, allucinazioni e mancanza di motivazione. Si propone che questo sia regolato principalmente tramite il sistema dopaminergico e potenzialmente coinvolga anche il sistema serotoninergico⁵Tuttavia, è noto che i recettori muscarinici dell'acetilcolina interagiscono fortemente con i neuroni dopaminergici influenzando il loro rilascio di dopamina nelle sinapsi neuronali e gli effetti postsinaptici⁶È attraverso questo meccanismo che si pensa che un precedente antipsicotico, la clozapina, che antagonizza i recettori della serotonina e della dopamina, abbia un profilo di effetti collaterali favorevole a differenza di altri antipsicotici a causa del suo antagonismo dei recettori dell'acetilcolina M1⁵. 

Tre studi clinici randomizzati controllati con placebo hanno utilizzato la combinazione di farmaci come monoterapia per il trattamento di pazienti schizofrenici che avevano un'esacerbazione acuta della psicosi, con studi della durata di 5 settimane⁷La combinazione di farmaci ha superato significativamente il placebo nel trattamento dei sintomi schizofrenici, come misurato dalla PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) negli studi clinici, in particolare per quanto riguarda i sintomi negativi come la mancanza di motivazione e i deficit comunicativi, suggerendo che si tratta di un trattamento antipsicotico efficace⁷.  

I benefici clinicamente dimostrati dell'azione mirata sul sistema colinergico per il trattamento della schizofrenia e della psicosi dimostrano il potenziale di nuovi trattamenti per questi disturbi psichiatrici che potrebbero avere un profilo di effetti collaterali favorevole rispetto ai tipici antipsicotici. 

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Testimonianze  

1. Comunicato stampa della FDA – La FDA approva un farmaco con un nuovo meccanismo d'azione per il trattamento della schizofrenia. Pubblicato il 26 settembre 2024. Disponibile su https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-drug-new-mechanism-action-treatment-schizophrenia  

2. Chokhawala K, Stevens L. Farmaci antipsicotici. [Aggiornato il 2023 febbraio 26]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 gennaio-. Disponibile da: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519503/ 

3. Xanomelina. Science Direct. Disponibile su https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/xanomeline  

4. Rovner, ES Cloruro di trospio nella gestione della vescica iperattiva. Farmaci 64, 2433–2446 (2004). https://doi.org/10.2165/00003495-200464210-00005  

5. McCutcheon, Robert A. et al. Schizofrenia, dopamina e striato: dalla biologia ai sintomi. Trends in Neurosciences, Volume 42, Numero 3, 205 – 220. DOI: DOI: https://doi.org/10.1016/j.tins.2018.12.004  

6. Threlfell1 S. e Cragg SJ, 2011. Segnalazione della dopamina nello striato dorsale rispetto a quello ventrale: il ruolo dinamico degli interneuroni colinergici. Front. Syst. Neurosci., 03 marzo 2011. Volume 5 – 2011. DOI: https://doi.org/10.3389/fnsys.2011.00011  

7. Horan WP, et al 2024. Efficacia di KarXT sui sintomi negativi nella schizofrenia acuta: un'analisi post hoc di dati aggregati da 3 studi. Ricerca sulla schizofrenia. Volume 274, dicembre 2024, pagine 57-65. DOI: https://doi.org/10.1016/j.schres.2024.08.001  

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