Una combinazione di approccio biologico e computazionale per studiare le interazioni proteina-proteina (PPI) tra le proteine virali e quelle ospiti al fine di identificare e riutilizzare i farmaci per un trattamento efficace di COVID-19 e possibilmente anche di altre infezioni
Le solite strategie per affrontare le infezioni virali comportano la progettazione di farmaci antivirali e lo sviluppo di vaccini. Nell'attuale crisi senza precedenti, il mondo sta affrontando a causa di COVID-19 causata da SARS-CoV-2 virus, i risultati di entrambi gli approcci di cui sopra sembrano abbastanza lontani per fornire risultati speranzosi.
Un team di ricercatori internazionali di recente (1) ha adottato un nuovo approccio (basato sul modo in cui i virus interagiscono con gli ospiti) per "riutilizzare" i farmaci esistenti identificando nuovi farmaci in fase di sviluppo, che potrebbero aiutare a combattere efficacemente l'infezione da COVID-19. Per capire come la SARS-CoV-2 interagisce con gli esseri umani, i ricercatori hanno utilizzato una combinazione di tecniche biologiche e computazionali per creare una "mappa" di proteine umane con cui interagiscono le proteine virali e che utilizzano per causare infezioni negli esseri umani. I ricercatori sono stati in grado di identificare più di 300 proteine umane che interagiscono con le 26 proteine virali utilizzate nello studio (2). Il passo successivo è stato identificare quali dei farmaci esistenti e quelli in fase di sviluppo potrebbero essere "riproposto"per trattare l'infezione da COVID-19 prendendo di mira quelle proteine umane.
La ricerca ha portato all'identificazione di due classi di farmaci che potrebbero trattare e ridurre efficacemente la malattia COVID-19: inibitori della traduzione proteica tra cui zotatifin e ternatin-4/plitidepsina e farmaci responsabili della modulazione proteica dei recettori Sigma1 e Sigma 2 all'interno del cellule tra cui progesterone, PB28, PD-144418, idrossiclorochina, i farmaci antipsicotici aloperidolo e cloperazina, siramesina, un farmaco antidepressivo e ansiolitico e gli antistaminici clemastina e cloperastina.
Tra gli inibitori della traduzione proteica, l'effetto antivirale più forte in vitro contro il COVID-19 è stato osservato con zotatifin, attualmente in fase di sperimentazione clinica per il cancro, e ternatin-4/plitidepsina, che è stata approvata dalla FDA per il trattamento del mieloma multiplo.
Tra i farmaci che modulano i recettori Sigma1 e Sigma2, l'aloperidolo antipsicotico, usato per trattare la schizofrenia, ha mostrato attività antivirale contro SARS-CoV-2. Anche due potenti antistaminici, clemastina e cloperastina, hanno mostrato attività antivirale, così come PB28. L'effetto antivirale mostrato da PB28 era circa 20 volte maggiore dell'idrossiclorochina. L'idrossiclorochina, d'altra parte, ha dimostrato che, oltre a colpire i recettori Sigma1 e -2, si lega anche a una proteina nota come hERG, nota per regolare l'attività elettrica nel cuore. Questi risultati potrebbero aiutare a spiegare i possibili rischi associati all'uso dell'idrossiclorochina e dei suoi derivati come potenziale terapia per il COVID-19.
Sebbene i suddetti studi in vitro abbiano prodotto risultati promettenti, la "prova del budino" dipenderà da come queste potenziali molecole farmacologiche se la caveranno negli studi clinici e porteranno presto a un trattamento approvato per COVID-19. L'unicità dello studio è che estende le nostre conoscenze sulla nostra comprensione di base di come il virus interagisce con l'ospite, portando all'identificazione di proteine umane che interagiscono con le proteine virali e alla scoperta di composti che altrimenti non sarebbero stati ovvi da studiare in un ambiente virale.
Queste informazioni rivelate da questo studio non solo hanno aiutato gli scienziati a identificare rapidamente promettenti farmaci candidati per il proseguimento di studi clinici, ma possono essere utilizzate per comprendere e anticipare l'effetto dei trattamenti già in corso nella clinica e possono anche essere estese per la scoperta di farmaci contro altri malattie virali e non virali.
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Riferimenti:
1. The Institut Pasteur, 2020. Rivelare come SARS-COV-2 dirotta le cellule umane; Indica farmaci con potenziale per combattere COVID-19 e un farmaco che aiuta la sua crescita infettiva. COMUNICATO STAMPA Inserito il 30 aprile 2020. Disponibile online su https://www.pasteur.fr/en/research-journal/press-documents/revealing-how-sars-cov-2-hijacks-human-cells-points-drugs-potential-fight-covid-19-and-drug-aids-its Consultato il 06 maggio 2020.
2. Gordon, DE et al. 2020. Una mappa di interazione della proteina SARS-CoV-2 rivela gli obiettivi per il riutilizzo dei farmaci. Natura (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2286-9
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