Thapsigargin (TG): un potenziale agente antivirale e antitumorale ad ampio spettro che potrebbe essere efficace contro SARS-CoV-2

L'agente derivato dalla pianta, Thapsigargin (TG) è stato utilizzato nella medicina tradizionale per lungo tempo. Il TG ha mostrato promesse come potenziale farmaco antitumorale a causa della sua proprietà biologica di inibire la pompa Ca2+ ATPasi (SERCA) del reticolo sarcoplasmatico/endoplasmatico, necessaria affinché la cellula sia vitale. Il suo profarmaco ha completato la fase 1 della sperimentazione clinica. Secondo un ultimo rapporto di ricerca, il TG ha mostrato proprietà antivirali ad ampio spettro contro una serie di virus umani negli studi preclinici. I risultati suggeriscono che il TG può essere usato come inibitore contro SARS-CoV-2, il nuovo coronavirus responsabile di COVID-19.  

Thapsigargin (TG), un agente derivato dalla pianta della comune infestante Thapsia garganica (Apiaceae) originaria del Mediterraneo. La pianta è altamente tossica per bovini e ovini e per questo è chiamata "carota mortale". Le resine derivate da questa pianta sono utilizzate da secoli nella medicina tradizionale per vari disturbi.  

La proprietà citotossica della thapsigargin è dovuta alla sua capacità di inibire la pompa dell'ATPasi (SERCA) del reticolo sarcoplasmatico/endoplasmatico, rendendo così le cellule non vitali. Ciò ha reso TG un potenziale candidato antitumorale ⁽¹⁾. Il suo profarmaco Mipsagargin ha completato la fase 1 della sperimentazione clinica ma non sono stati ancora pubblicati risultati ⁽²⁾.  

A livelli non citotossici, la thapsigargin ha proprietà antivirali contro il virus dell'influenza A in modelli animali ⁽³⁾. Ulteriori ricerche hanno dimostrato che il TG è altamente efficace contro il virus respiratorio sinciziale (RSV), il comune raffreddore coronavirus OC43, SARS-CoV-2 e il virus dell'influenza A nelle cellule umane primarie, rendendo così thapsigargin un potenziale ampio spettro agente antivirale per il trattamento delle malattie virali nell'uomo ⁽⁴⁾. Questo sviluppo offre un nuovo strumento strategico per affrontare il COVID-19 causato dal virus SARS-CoV-2 ed è molto significativo in considerazione della difficile situazione presentata dalla pandemia ^(4,5). Tuttavia, deve essere sottoposto a studi clinici obbligatori per soddisfare gli standard di sicurezza ed efficacia richiesti, prima di essere preso in considerazione per il suo utilizzo nel trattamento di pazienti infetti da COVID-19.   

In precedenza, il BX795 aveva mostrato potenzialità come agente antivirale ad ampio spettro da utilizzare negli esseri umani ⁽⁶⁾. BX795 agisce inibendo la fosforilazione della protein chinasi B (AKT) e la successiva iperfosforilazione di 4EBP1. Ha mostrato proprietà antivirali contro il virus dell'herpes simplex (HSV) e ha anche dimostrato di sopprimere le risposte infiammatorie ⁽⁷⁾. Tuttavia, non sembra essere in corso alcun test clinico per questo agente per portarlo avanti. Più recentemente, un altro agente. diABZI (un agonista della STING) ha mostrato proprietà antivirali contro l'infezione da coronavirus ⁽⁸⁾.  

Queste molecole mostrano una promettente speranza come ampi agenti antivirali nel trattamento di COVID-19. Tuttavia, ciascuno di questi deve essere sottoposto agli studi clinici richiesti per dimostrare la propria sicurezza ed efficacia prima di essere approvato per l'uso nell'uomo come medicinale. 

***

Riferimenti:  

1. Jaskulska A., Janecka AE. e Gach-Janczak K., 2020. Thapsigargin: dalla medicina tradizionale al farmaco anticancro. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22(1), 4; Pubblicato: 22 dicembre 2020. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22010004 

2. ClinicalTrials.gov 2015. Studio di fase 1 sull'aumento della dose di G-202 (Mipsagargin) in pazienti con tumori solidi avanzati. Identificatore ClinicalTrials.gov: NCT01056029. Disponibile su https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01056029 Accesso effettuato il 03 febbraio 2021.  

3. Goulding LV., Yang J., et al 2020. Thapsigargin a livelli non citotossici induce una potente risposta antivirale dell'ospite che blocca la replicazione del virus dell'influenza A. Virus 2020, 12(10), 1093; Pubblicato: 27 settembre 2020. DOI: https://doi.org/10.3390/v12101093 

4. Al-Beltagi S., Preda CA., 2021. Thapsigargin è un inibitore ad ampio spettro dei principali virus respiratori umani: coronavirus, virus respiratorio sinciziale e virus dell'influenza A. Virus 2021, 13(2), 234. Pubblicato: 3 febbraio 2021. DOI: https://doi.org/10.3390/v13020234 

5. Università di Nottingham 2021. Notizie – Gli scienziati scoprono un potenziale trattamento antivirale per Covid-19. Inserito il 03 febbraio 2021. Disponibile online su  https://www.nottingham.ac.uk/news/thapsigargin-covid-19 

6. Jaishankar et al. 2018. Un effetto fuori bersaglio di BX795 blocca l'infezione dell'occhio di tipo 1 da virus herpes simplex. Scienza Medicina Traslazionale. 10(428). https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aan5861 

7. Yu t., Wang ZW., et al 2020. L'inibitore della chinasi BX795 sopprime la risposta infiammatoria tramite più chinasi. Farmacologia biochimica Volume 174, aprile 2020, 113797. Pubblicato il 10 gennaio 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bcp.2020.113797 

8. Zhu Q., Zhang Y., 2021. Inibizione dell'infezione da coronavirus da parte di un agonista sintetico STING nel sistema delle vie aeree umane primarie. Volume di ricerca antivirale 187, marzo 2021, 105015. Pubblicato il 12 gennaio 2021. DOI: https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2021.105015 

***