Molnupiravir: una pillola orale rivoluzionaria per il trattamento del COVID-19

molnupiravir, un analogo nucleosidico della citidina, un farmaco che ha mostrato un'eccellente biodisponibilità orale e risultati promettenti negli studi di Fase 1 e Fase 2, potrebbe rivelarsi una bacchetta magica che agisce come agente antivirale contro SARS-CoV2 negli esseri umani. I principali vantaggi di molnupiravir rispetto ai farmaci antivirali iniettabili esistenti sono che può essere assunto per via orale e ha dimostrato di eliminare il virus SARS-CoV2 in 24 ore in studi preclinici sui furetti.

La pandemia di COVID-19 si sta rivelando ingannevole e imprevedibile in tutto il mondo. Mentre paesi come il Regno Unito stanno lentamente riaprendo e rilassando il blocco in vista di un'incidenza molto ridotta, la Francia della porta accanto sta affrontando una terza ondata e paesi come l'India stanno attualmente affrontando la fase peggiore della pandemia nonostante tutta la preparazione e lo sviluppo di capacità in passato un anno. Nonostante siano stati provati diversi interventi terapeutici contro il COVID-19 come l'uso di desametasone e l'uso di farmaci antivirali come favipravir e remdesivir per combattere la malattia, è ancora aperta la caccia a un trattamento efficace con 239 composti antivirali in fase di sviluppo mirare a diverse fasi del ciclo di vita virale¹. Inoltre, sono in fase di sperimentazione altri modi per prevenire l'ingresso del virus nelle cellule interferendo con il suo legame con la cellula ospite. Ciò viene fatto sviluppando proteine ​​​​che si legano alle proteine ​​​​spike virali prevenendo così la sua interazione con il Recettore ACE 2 sulla cellula ospite o sviluppando richiami del recettore ACE 2 che si legano alla proteina spike del virus e ne inibiscono l'ingresso nell'ospite.  

Diversi altri farmaci sono stati progettati per colpire le proteine ​​virali che si formano una volta che il virus entra nella cellula ospite, prende il controllo del macchinario cellulare e inizia a produrre le proprie proteine ​​per utilizzarle ulteriormente per la replicazione del genoma e infine per produrre più particelle di virus. Tra le numerose proteine, il bersaglio proteico chiave è l'RNA-dipendente Polimeri di RNAe (RdRp) che copia l'RNA. Gli scienziati hanno utilizzato diversi nucleosidi e analoghi nucleotidici per indurre RdRp a incorporarli nell'RNA virale che alla fine blocca RdRp e interrompe la replicazione virale. Sono stati utilizzati diversi analoghi come favipiravir e triazavirina, entrambi originariamente progettati per combattere i virus dell'influenza; ribavirina, usata per il virus respiratorio sinciziale e l'epatite C; galidesivir, per bloccare la replicazione dei virus Ebola, Zika e febbre gialla; e remdesivir, originariamente usato contro il virus Ebola. 

Sebbene la vaccinazione offra qualche speranza sotto forma di ridurre la gravità della malattia in caso di infezione, non impedisce ancora la diffusione dell'infezione. Le persone possono ancora contrarre l'infezione anche dopo un'immunizzazione efficace, motivo sufficiente per accelerare la ricerca di agenti antivirali¹, sia ad ampio spettro che specifici (proprio come abbiamo l'arsenale di antibiotici contro i batteri). Di recente menzione è il farmaco chiamato Molnupiravir, un analogo nucleosidico della citidina, che può essere assunto per via orale e ha dimostrato di combattere l'infezione da coronavirus. Denison e colleghi hanno riferito che molnupiravir ha ridotto la replicazione di più coronavirus, incluso SARS-CoV-2, nei topi². È stato dimostrato che riduce la replicazione virale di 100,000 volte nei topi progettati per avere tessuto polmonare umano³. Nel caso dei furetti, molnupiravir non solo ha ridotto i sintomi, ma ha anche portato a zero la trasmissione del virus entro 24 ore⁴. Gli autori di questo studio affermano che si tratta della prima dimostrazione di un farmaco disponibile per via orale che blocca rapidamente la trasmissione di SARS-CoV-2. Di particolare importanza è stato il fatto che il trattamento con molnupiravir ha impedito la trasmissione del virus ai contatti diretti non trattati nonostante una prolungata vicinanza diretta della fonte e degli animali di contatto. Questo blocco completo può aiutare a prevenire una diffusione riuscita del SARS-CoV2 virus. In un altro studio preclinico su criceti, molnupiravir, in combinazione con favipiravir ha mostrato una potenza combinata sulla riduzione delle cariche virali piuttosto che sul trattamento con molnupiravir e favipiravir da soli⁵.  

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, First-in-Human progettato per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di molnupiravir dopo somministrazione orale a volontari sani in un totale di 130 soggetti mostra che molnupiravir è stato ben tollerato senza significative eventi avversi^6,7. Sulla base di questi risultati, uno studio di fase 2 è stato condotto su 202 pazienti non ospedalizzati e ha mostrato una più rapida diminuzione del virus infettivo tra gli individui con COVID-19 trattati con molnupiravir. Questi risultati sono promettenti e se supportati da ulteriori studi di fase 2/3⁸ che sono in corso e gli studi di fase 3 a cui è stato dato il via potrebbero avere importanti implicazioni nel trattamento e nella prevenzione della trasmissione del virus SARS-CoV-2, che continua a diffondersi ed evolversi nella maggior parte dei paesi in tutto il mondo. Se molnupiravir mostra risultati promettenti negli studi sopra menzionati, garantirebbe metodi di produzione su larga scala e efficaci per produrlo in grandi quantità. Recenti studi di Jamison e colleghi hanno descritto un processo enzimatico in due fasi privo di cromatografia per la produzione di molnupiravir dalla citidina, la prima fase prevede l'acilazione enzimatica seguita dalla transaminazione per ottenere il prodotto farmaceutico finale.⁹. Ciò sarà particolarmente utile durante l'aumento del prodotto farmaceutico per uso commerciale per lo sviluppo di un processo conveniente per consentire la disponibilità di farmaci a un costo accessibile per i paesi colpiti, in particolare i paesi in via di sviluppo e sottosviluppati. 

***

Riferimenti  

1. Service R., 2021. Una chiamata alle armi. Scienza.  12 marzo 2021: vol. 371, Numero 6534, pp. 1092-1095. DOI: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092 

2. Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, Graham RL et al. Un antivirale ad ampio spettro biodisponibile per via orale inibisce il SARS-CoV-2 nelle colture di cellule epiteliali delle vie aeree umane e in più coronavirus nei topi. Traduzione scientifica Medicinale. 29 aprile 2020: vol. 12, numero 541, eabb5883. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  

3. Wahl, A., Gralinski, LE, Johnson, CE et al. L'infezione da SARS-CoV-2 è efficacemente trattata e prevenuta da EIDD-2801. Natura 591 451-457 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

4. Cox, RM, Wolf, JD & Plemper, RK L'analogo del ribonucleoside MK-4482/EIDD-2801 somministrato per via terapeutica blocca la trasmissione di SARS-CoV-2 nei furetti. Nat microbiolo 6, 11-18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  

5. Abdelnabi R., Foo C., et al 2021. Il trattamento combinato di Molnupiravir e Favipiravir determina un marcato potenziamento dell'efficacia in un modello di infezione da criceto SARS-CoV2 attraverso una maggiore frequenza di mutazioni nel genoma virale. Prestampa. BioRxiv. Inserito il 01 marzo 2021. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 

6. Pittore W., Holman W., et al 2021. Sicurezza umana, tollerabilità e farmacocinetica di Molnupiravir, un nuovo agente antivirale orale ad ampio spettro con attività contro SARS-CoV-2. Agenti antimicrobici e chemioterapia. Pubblicato online il 19 aprile 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

7. ClinicalTrial.gov 2021. Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, primo studio sull'uomo progettato per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica dell'EIDD-2801 dopo la somministrazione orale a volontari sani. Sponsor: Ridgeback Biotherapeutics, LP. Identificatore ClinicalTrials.gov: NCT04392219. Disponibile online su https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Consultato il 20 aprile 2021.  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Uno studio clinico di fase 2/3, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco per valutare l'efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di MK-4482 in adulti non ospedalizzati con COVID-19. Sponsor: Merck Sharp & Dohme Corp. Identificatore ClinicalTrials.gov: NCT04575597. Disponibile online su https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 . Accesso su 05 Maggio 2021. 

9. Ahlqvist G., McGeough C., et al 2021. Progressi verso una sintesi su larga scala di Molnupiravir (MK-4482, EIDD-2801) da Cytidine. ACS Omega 2021, 6, 15, 10396–10402. Data di pubblicazione: 8 aprile 2021. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772 

***