2-Deossi-D-Glucosio (2-DG): un farmaco anti-COVID-19 potenzialmente adatto

2-Deossi-DIl glucosio (2-DG), un analogo del glucosio che inibisce la glicolisi, ha recentemente ricevuto l'autorizzazione all'uso di emergenza (EUA) in India per il trattamento di pazienti COVID-19 da moderati a gravi. La molecola è stata ampiamente studiata e utilizzata in studi clinici per le sue proprietà antitumorali. Oltre al suo uso come agente antitumorale, il 2-DG ha dimostrato di avere anche proprietà antinfiammatorie. È stato ipotizzato che il 2-DG potrebbe essere usato per trattare l'infiammazione polmonare grave causata dal virus SARS CoV-2 sulla base dei dati di scansione PET sull'accumulo di 18FDG (un analogo del radiotracciante 2-DG) nei polmoni infiammati dei pazienti COVID-19. Di recente, l'autorità di regolamentazione indiana ha concesso l'autorizzazione all'uso di emergenza sulla base della sperimentazione di fase 2 (dati non disponibili di dominio pubblico). L'uso di 2-DG ha implicazioni significative in termini di miglioramento dell'accesso ai farmaci anti-COVID-19 per ambienti con risorse limitate, soprattutto in considerazione del fatto che è improbabile che vaccini e farmaci antivirali siano disponibili a causa dei costi elevati e dei vincoli di fornitura per un gran parte della popolazione mondiale molto presto. 

La molecola del glucosio è stata scelta dalla natura come principale fonte di energia per quasi tutte le cellule viventi da tempi immemorabili e contiene elementi necessari per la crescita e la moltiplicazione cellulare. Tutte queste cellule viventi subiscono il metabolismo del glucosio (glicolisi) che è potenziato in malattie come cancro, infezioni virali, morbilità legate all'età, malattie neuronali come l'epilessia e altre. Ciò costituisce un caso pertinente per un analogo del glucosio, noto come 2-desossi-D-glucosio (2-DG) da utilizzare come molecola interferente per bloccare il metabolismo del glucosio.  

2-DG ha fatto il giro degli ultimi 6 decenni. La ricerca condotta negli anni 1958-60 ha dimostrato che il 2-DG ha un effetto inibitorio non solo sulla glicolisi¹ e sui tumori solidi e trapiantabili nei topi² ma ha avuto un effetto benefico anche sui malati di cancro³. Da allora, è stata condotta una miriade di ricerche utilizzando 2-DG per la prevenzione del cancro e la formazione di tumori^4-7, compresi numerosi studi clinici. Tuttavia, la molecola 2-DG non ha visto la luce del giorno in termini di diventare un farmaco approvato dalle autorità di regolamentazione. 

Il 2-DG non solo inibisce la glicolisi come analogo del glucosio, ma agisce anche come analogo del mannosio interferendo con la glicosilazione legata all'N. Ciò si traduce in proteine ​​​​mal ripiegate che portano allo stress ER. Ciò consente di utilizzare 2-DG contro i tumori che crescono in condizioni normossiche e ipossiche⁸. Inoltre, è stato dimostrato che il 2-DG induce autofagia e apoptosi in vari tipi di cellule tumorali^{9, 10}. 2-DG svolge anche un ruolo nell'inibire la replicazione virale in caso di herpesvirus associato al sarcoma di Kaposi (KSHV) interferendo con la replicazione del genoma e prevenendo la produzione di virione⁷. Per quanto riguarda il suo ruolo antitumorale, è stato dimostrato che il 2-DG inibisce l'angiogenesi e le metastasi. È interessante notare che il 2-DG svolge un ruolo importante nell'attivazione del sistema immunitario. Poiché la glicosilazione svolge un ruolo importante nel riconoscimento dell'antigene da parte del sistema immunitario e il fatto che 2-DG inibisce la glicosilazione legata all'N, può modulare l'antigenicità delle cellule tumorali. 2-DG ha dimostrato di migliorare la risposta antitumorale indotta da etoposide aumentando il reclutamento di cellule T citotossiche CD8 nei siti del tumore^{11, 12}. 2-DG ha anche ridotto lo stress ossidativo guidato da LPS e il danno capillare nei polmoni, nonché la riduzione delle citochine infiammatorie¹³. Sono stati condotti numerosi studi clinici utilizzando il 2-DG come agente antitumorale da solo e in combinazione con altri farmaci e la dose sicura è stata ridotta a 63 mg/kg. Oltre questa dose, sono stati osservati effetti collaterali cardiaci come il prolungamento dell'intervallo QT. È stato osservato che l'infusione endovenosa continua ha prodotto risultati migliori in termini di efficacia e minori effetti collaterali rispetto al 2-DG somministrato per via orale. 

La proprietà del 2-DG di inibire la glicolisi e successivamente la replicazione virale, come menzionato sopra, unita al fatto che le cellule immunitarie (monociti e macrofagi) nei polmoni diventano altamente glicolitiche durante la malattia da COVID-19^{14, 15}, è stato sfruttato da diversi gruppi per combattere la replicazione di SARS CoV-2 come adiuvante con radioterapia a basse dosi¹⁶ o 2-DG da solo^{17, 18}. Il solo 2-DG è stato utilizzato in due studi clinici^{17, 18}, sponsorizzato dai laboratori del Dr. Reddy e INMAS, DRDO, New Delhi. 2-DG è stato scelto per gli studi in base al suo potenziale di inibizione in vitro nei confronti della SARS CoV-2. Uno degli studi era uno studio di fase II in cui è stata somministrata per via orale una dose totale di 63 mg/kg/giorno (45 mg/kg/giorno al mattino e 18 mg/kg/giorno la sera) per un totale da 28 giorni a 110 soggetti¹⁷. Utilizzando un radiotracciante, il 18FDG (fludeossiglucosio) con la PET (tomografia a emissione di positroni) ha mostrato un accumulo di 18FDG radiomarcato nei polmoni infiammati di pazienti affetti da COVID-19. Ciò potrebbe essere dovuto all'elevata attività metabolica osservata nei polmoni a causa dell'infezione da SARS CoV-2 e l'accumulo preferenziale di 2-DG può portare all'inibizione della glicolisi, che a sua volta può portare all'inibizione della replicazione virale. Questo studio è stato completato nel settembre 2020. Un altro studio di fase III è stato avviato nel gennaio 2021 in cui verrà somministrata per via orale una dose di 90 mg/kg/giorno (45 mg/kg/giorno al mattino e 45 mg/kg/giorno la sera). per un totale di 10 giorni a 220 soggetti¹⁸. Questo processo dovrebbe essere completato entro settembre 2021. 

Tuttavia, l'autorità di regolamentazione indiana ha concesso l'autorizzazione all'uso di emergenza per l'uso di 2-DG per l'uso in pazienti COVID-19 da moderati a gravi. Se gli studi clinici soddisfano i livelli minimi richiesti di dati di sicurezza ed efficacia, allora 2-DG potrebbe essere approvato come farmaco utilizzato per pazienti COVID-19 da moderati a gravi. 

Il 2-DG, una volta approvato come farmaco, potrebbe diventare un sostituto dei farmaci antivirali recentemente utilizzati per COVID-19? Può o no, perché i farmaci antivirali sono specifici per il virus preso di mira con un effetto minimo su cellule altrimenti sane. D'altra parte, il 2-DG potrebbe avere un effetto limitato sulle cellule sane a causa della sua modalità d'azione. Tuttavia, il 2-DG è più conveniente rispetto ai farmaci antivirali. Ciò ha implicazioni significative in termini di miglioramento dell’accesso ai farmaci anti-COVID-19 per contesti con risorse limitate, soprattutto considerando il fatto che vaccini che a antivirale È improbabile che i farmaci siano disponibili molto presto a causa dei costi elevati e dei vincoli di fornitura per gran parte della popolazione mondiale. 

***

DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

***

Riferimenti:  

1. Nirenberg MW e Hogg J F. Inibizione della glicolisi anaerobica in Ehrlich ascite cellule tumorali da 2-desossi-D-glucosio. Ris. Cancro 1958 giugno;18(5):518-21. PMID: 13547043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547043/  

2. Laszlo J, Humphreys SR, Goldin A. Effetti degli analoghi del glucosio (2-Deossi-D-glucosio, 2-Deossi-D-galattosio) sui tumori sperimentali. J. Natl. Istituto Cancro 24(2), 267-281, (1960). DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Landau BR, Laszlo J, Stengle J e Burk D. Alcuni effetti metabolici e farmacologici in pazienti affetti da cancro a cui sono state somministrate infusioni di 2-desossi-D-glucosio. J. Natl. Istituto Cancro 21, 485-494, (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

4. Jain VK, Kalia VK, Sharma R, Maharajan V e Menon M. Effetti del 2-desossi-D-glucosio sulla glicolisi, sulla cinetica di proliferazione e sulla risposta alle radiazioni delle cellule tumorali umane. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Fis. 11, 943-950, (1985). https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  

5. Kern KA, Norton JA. Inibizione della crescita stabilizzata del fibrosarcoma di ratto da parte dell'antagonista del glucosio 2-desossi-D-glucosio. Chirurgia. 1987 agosto;102(2):380-5. PMID: 3039679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  

6. Kaplan O, Navon G, Lyon RC, Faustino PJ, Straka EJ, Cohen JS. Effetti del 2-desossiglucosio sulle cellule di cancro al seno umano farmaco-sensibili e resistenti ai farmaci: studi di tossicità e spettroscopia di risonanza magnetica del metabolismo. Ris. Cancro 1990 febbraio 1;50(3):544-51. PMID: 2297696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  

7. Maher, JC, Krishan, A. & Lampidis, TJ Maggiore inibizione del ciclo cellulare e citotossicità indotta da 2-desossi-D-glucosio in cellule tumorali trattate in condizioni ipossiche rispetto a quelle aerobiche. Cancer Chemother Pharmacol 53, 116-122 (2004). https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  

8. Xi H, Kurtoglu M, Lampidis T J. Le meraviglie del 2-desossi-D-glucosio. IUBMB Vita. 66(2), 110-121, (2014). DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1251 

9. Aft, R., Zhang, F. & Gius, D. Valutazione del 2-desossi-D-glucosio come agente chemioterapico: meccanismo di morte cellulare. Br J Cancer 87, 805-812 (2002). https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547  

10. Kurtoglu M, Gao N, Shang J, Maher JC, Lehrman MA et al. In condizioni di normossia, il 2-desossi-D-glucosio provoca la morte cellulare in tipi di tumore selezionati non mediante l'inibizione della glicolisi ma interferendo con la glicosilazione legata all'N. Mol. Cancro Ther. 6, 3049-3058, (2007). DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0310  

11. Beteau M, Zunino B, Jacquin MA, Meynet O, Chiche J et al. La combinazione dell'inibizione della glicolisi con la chemioterapia determina una risposta immunitaria antitumorale. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 20071–20076, (2012). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  

12. Caratterizzazione dell'effetto del 2-desossi-d-glucosio (2-DG) sul sistema immunitario  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 

13. Pandey S, Anang V, Singh S, Bhatt AN, Natarajan K, Dwarakanath B S. 2-deossi-D-glucosio-(2-DG) previene l'infiammazione acuta causata da agenti patogeni e la tossicità associata. Innovazione nell'invecchiamento, 4 (1), 885, (2020). DOI: https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 

14. Ardestani A e Azizi Z. Mirare al metabolismo del glucosio per il trattamento di COVID-19. Sig trasduzione Target Ther 6, 112 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00532-4 

15. Codone A., et al 2020. Livelli elevati di glucosio favoriscono l'infezione da SARS-CoV-2 e la risposta dei monociti attraverso un asse HIF-1α/glicolisi-dipendente. Metabolismo cellulare. 32(3), NUMERO 3, 437-446, (2020). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007 

16. Verma A et al. Un approccio combinatorio di un adiuvante polifarmacologico 2-desossi-D-glucosio con radioterapia a basse dosi per sedare la tempesta di citochine nella gestione del COVID-19. (2020). https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 

17. Clinical Trials Registry 2021. Studio di fase II per valutare la sicurezza e l'efficacia del 2-desossi-D-glucosio nei pazienti COVID -19 (CTRI/2020/06/025664). Disponibile online su http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

18. Clinical Trials Registry 2021. Uno studio clinico randomizzato su due gruppi di trattamento per valutare l'efficacia e la sicurezza del farmaco in studio 2-Deossi-D-Glucosio con SOC rispetto al solo SOC nel trattamento di pazienti COVID-19 da moderati a gravi. (CTRI/2021/01/030231). Disponibile online su http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

***