2-Deossi-D-Glucosio (2-DG): un farmaco anti-COVID-19 potenzialmente adatto

Il 2-deossi -D- glucosio (2-DG), un analogo del glucosio che inibisce la glicolisi, ha recentemente ricevuto l'autorizzazione all'uso di emergenza (EUA) in India per il trattamento di pazienti affetti da COVID-19 in forma moderata o grave. La molecola è stata ampiamente studiata e utilizzata in studi clinici per le sue proprietà antitumorali. Oltre al suo impiego come agente antitumorale, il 2-DG ha dimostrato di possedere anche proprietà antinfiammatorie. Sulla base dei dati della PET relativi all'accumulo di 18FDG (un radiotracciante analogo del 2-DG) nei polmoni infiammati dei pazienti affetti da COVID-19, si è ipotizzato che il 2-DG potesse essere utilizzato per trattare la grave infiammazione polmonare causata dal virus SARS-CoV-2. Recentemente, l'ente regolatore indiano ha concesso l'autorizzazione all'uso di emergenza sulla base di uno studio di fase 2 (dati non disponibili al pubblico). L'utilizzo del 2-DG ha implicazioni significative in termini di miglioramento dell'accesso ai farmaci anti-COVID-19 nei contesti con risorse limitate, soprattutto considerando che è improbabile che vaccini e farmaci antivirali saranno presto disponibili per un'ampia parte della popolazione mondiale a causa degli alti costi e delle difficoltà di approvvigionamento.

La molecola del glucosio è stata scelta dalla natura come principale fonte di energia per quasi tutte le cellule viventi da tempi immemorabili e contiene elementi necessari per la crescita e la moltiplicazione cellulare. Tutte queste cellule viventi subiscono il metabolismo del glucosio (glicolisi) che è potenziato in malattie come cancro, infezioni virali, morbilità legate all'età, malattie neuronali come l'epilessia e altre. Ciò costituisce un caso pertinente per un analogo del glucosio, noto come 2-desossi-D-glucosio (2-DG) da utilizzare come molecola interferente per bloccare il metabolismo del glucosio.  

Il 2-DG è stato oggetto di studio negli ultimi sei decenni. Ricerche condotte tra il 1958 e il 1960 hanno dimostrato che il 2-DG ha un effetto inibitorio non solo sulla glicolisi¹ ^e sui tumori solidi e trapiantabili nei topi² ^, ma ha anche un effetto benefico sui pazienti oncologici³ ^. Da allora, sono state condotte numerose ricerche sull'utilizzo del 2-DG per la prevenzione del cancro e della formazione di tumori⁴⁻⁷ ^, inclusi numerosi studi clinici. Tuttavia, la molecola di 2-DG non ha ancora ottenuto l'approvazione come farmaco da parte delle autorità regolatorie.

Il 2-DG non solo inibisce la glicolisi come analogo del glucosio, ma agisce anche come analogo del mannosio interferendo con la glicosilazione N-linked. Ciò si traduce in proteine ​​mal ripiegate che causano stress del reticolo endoplasmatico. Questo permette di utilizzare il 2-DG contro i tumori che crescono sia in condizioni normossiche che ipossiche⁸ ^. Inoltre, è stato dimostrato che il 2-DG induce autofagia e apoptosi in vari tipi di cellule tumorali⁹ ^,¹⁰ . Il 2-DG svolge anche un ruolo nell'inibizione della replicazione virale nel caso dell'herpesvirus associato al sarcoma di Kaposi (KSHV) interferendo con la replicazione del genoma e prevenendo la produzione di virioni⁷ ^. Per quanto riguarda il suo ruolo antitumorale, è stato dimostrato che il 2-DG inibisce l'angiogenesi e le metastasi. È interessante notare che il 2-DG svolge un ruolo importante nell'attivazione del sistema immunitario. Poiché la glicosilazione svolge un ruolo importante nel riconoscimento dell'antigene da parte del sistema immunitario e dato che il 2-DG inibisce la glicosilazione N-linked, può modulare l'antigenicità delle cellule tumorali. È stato dimostrato che il 2-DG potenzia la risposta antitumorale indotta dall'etoposide aumentando il reclutamento di cellule T citotossiche CD8 nei siti tumorali ^{11, 12.} Il 2-DG ha anche ridotto lo stress ossidativo indotto da LPS e il danno capillare nei polmoni, nonché la riduzione delle citochine infiammatorie ^13. Sono stati condotti numerosi studi clinici utilizzando il 2-DG come agente antitumorale da solo e in combinazione con altri farmaci e la dose sicura è stata ristretta a 63 mg/kg. Oltre questa dose, sono stati osservati effetti collaterali cardiaci come il prolungamento dell'intervallo QT. È stato osservato che l'infusione endovenosa continua ha prodotto risultati migliori in termini di efficacia e minori effetti collaterali rispetto al 2-DG somministrato per via orale.

La proprietà del 2-DG di inibire la glicolisi e di conseguenza la replicazione virale, come menzionato in precedenza, unita al fatto che le cellule immunitarie (monociti e macrofagi) nei polmoni diventano altamente glicolitiche durante la malattia da COVID-19 ^{14, 15} , è stata sfruttata da diversi gruppi per combattere la replicazione del SARS CoV-2 come adiuvante con la radioterapia a basse dosi ¹⁶ o con il 2-DG da solo ^{17, 18.} Il 2-DG da solo è stato utilizzato in due studi clinici ^{17, 18} , sponsorizzati dai laboratori del Dr. Reddy e dall'INMAS, DRDO, Nuova Delhi. Il 2-DG è stato scelto per gli studi in base al suo potenziale di inibizione in vitro nei confronti del SARS CoV-2. Uno degli studi era uno studio di fase II in cui una dose totale di 63 mg/kg/giorno (45 mg/kg/giorno al mattino e 18 mg/kg/giorno alla sera) è stata somministrata per via orale per un totale di 28 giorni a 110 soggetti ^17. Utilizzando un radiotracciante, 18FDG (fludeossiglucosio) con PET (tomografia a emissione di positroni) ha mostrato l'accumulo di 18FDG radiomarcato nei polmoni infiammati dei pazienti affetti da COVID-19. Ciò potrebbe essere dovuto all'elevata attività metabolica osservata nei polmoni a causa dell'infezione da SARS CoV-2 e l'accumulo preferenziale di 2-DG può portare all'inibizione della glicolisi, che a sua volta può portare all'inibizione della replicazione virale. Questo studio è stato completato nel settembre 2020. Un altro studio di fase III è stato avviato nel gennaio 2021, in cui una dose di 90 mg/kg/giorno (45 mg/kg/giorno al mattino e 45 mg/kg/giorno alla sera) verrà somministrata per via orale per un totale di 10 giorni a 220 soggetti ^18. Si prevede che questo studio sarà completato entro settembre 2021.

Tuttavia, l'autorità di regolamentazione indiana ha concesso l'autorizzazione all'uso di emergenza per l'uso di 2-DG per l'uso in pazienti COVID-19 da moderati a gravi. Se gli studi clinici soddisfano i livelli minimi richiesti di dati di sicurezza ed efficacia, allora 2-DG potrebbe essere approvato come farmaco utilizzato per pazienti COVID-19 da moderati a gravi. 

Il 2-DG, una volta approvato come farmaco, potrebbe sostituire i farmaci antivirali attualmente utilizzati per il COVID-19 ? Potrebbe succedere, ma non è detto, perché i farmaci antivirali sono specifici per il virus bersaglio e hanno un effetto minimo sulle cellule sane. D'altro canto, il 2-DG potrebbe avere un effetto limitato sulle cellule sane a causa del suo meccanismo d'azione. Tuttavia, il 2-DG è più conveniente rispetto ai farmaci antivirali. Questo ha implicazioni significative in termini di miglioramento dell'accesso ai farmaci anti-COVID-19 nei contesti con risorse limitate, soprattutto considerando che è improbabile che vaccini e farmaci antivirali siano disponibili a breve per un'ampia parte della popolazione mondiale a causa degli alti costi e delle difficoltà di approvvigionamento.

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DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

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Riferimenti:  

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