2-Deossi-D-Glucosio (2-DG): un farmaco anti-COVID-19 potenzialmente adatto

2-Deossi-DIl glucosio (2-DG), un analogo del glucosio che inibisce la glicolisi, ha recentemente ricevuto l'autorizzazione all'uso di emergenza (EUA) in India per il trattamento di pazienti COVID-19 da moderati a gravi. La molecola è stata ampiamente studiata e utilizzata in studi clinici per le sue proprietà antitumorali. Oltre al suo uso come agente antitumorale, il 2-DG ha dimostrato di avere anche proprietà antinfiammatorie. È stato ipotizzato che il 2-DG potrebbe essere usato per trattare l'infiammazione polmonare grave causata dal virus SARS CoV-2 sulla base dei dati di scansione PET sull'accumulo di 18FDG (un analogo del radiotracciante 2-DG) nei polmoni infiammati dei pazienti COVID-19. Di recente, l'autorità di regolamentazione indiana ha concesso l'autorizzazione all'uso di emergenza sulla base della sperimentazione di fase 2 (dati non disponibili di dominio pubblico). L'uso di 2-DG ha implicazioni significative in termini di miglioramento dell'accesso ai farmaci anti-COVID-19 per ambienti con risorse limitate, soprattutto in considerazione del fatto che è improbabile che vaccini e farmaci antivirali siano disponibili a causa dei costi elevati e dei vincoli di fornitura per un gran parte della popolazione mondiale molto presto. 

La molecola del glucosio è stata scelta dalla natura come principale fonte di energia per quasi tutte le cellule viventi da tempi immemorabili e contiene elementi necessari per la crescita e la moltiplicazione cellulare. Tutte queste cellule viventi subiscono il metabolismo del glucosio (glicolisi) che è potenziato in malattie come cancro, infezioni virali, morbilità legate all'età, malattie neuronali come l'epilessia e altre. Ciò costituisce un caso pertinente per un analogo del glucosio, noto come 2-desossi-D-glucosio (2-DG) da utilizzare come molecola interferente per bloccare il metabolismo del glucosio.  

2-DG ha fatto il giro degli ultimi 6 decenni. La ricerca condotta negli anni 1958-60 ha dimostrato che il 2-DG ha un effetto inibitorio non solo sulla glicolisi¹ e sui tumori solidi e trapiantabili nei topi² ma ha avuto un effetto benefico anche sui malati di cancro³. Da allora, è stata condotta una miriade di ricerche utilizzando 2-DG per la prevenzione del cancro e la formazione di tumori^4-7, compresi numerosi studi clinici. Tuttavia, la molecola 2-DG non ha visto la luce del giorno in termini di diventare un farmaco approvato dalle autorità di regolamentazione. 

Il 2-DG non solo inibisce la glicolisi come analogo del glucosio, ma agisce anche come analogo del mannosio interferendo con la glicosilazione legata all'N. Ciò si traduce in proteine ​​​​mal ripiegate che portano allo stress ER. Ciò consente di utilizzare 2-DG contro i tumori che crescono in condizioni normossiche e ipossiche⁸. Inoltre, è stato dimostrato che il 2-DG induce autofagia e apoptosi in vari tipi di cellule tumorali^{9, 10}. 2-DG svolge anche un ruolo nell'inibire la replicazione virale in caso di herpesvirus associato al sarcoma di Kaposi (KSHV) interferendo con la replicazione del genoma e prevenendo la produzione di virione⁷. Per quanto riguarda il suo ruolo antitumorale, è stato dimostrato che il 2-DG inibisce l'angiogenesi e le metastasi. È interessante notare che il 2-DG svolge un ruolo importante nell'attivazione del sistema immunitario. Poiché la glicosilazione svolge un ruolo importante nel riconoscimento dell'antigene da parte del sistema immunitario e il fatto che 2-DG inibisce la glicosilazione legata all'N, può modulare l'antigenicità delle cellule tumorali. 2-DG ha dimostrato di migliorare la risposta antitumorale indotta da etoposide aumentando il reclutamento di cellule T citotossiche CD8 nei siti del tumore^{11, 12}. 2-DG ha anche ridotto lo stress ossidativo guidato da LPS e il danno capillare nei polmoni, nonché la riduzione delle citochine infiammatorie¹³. Sono stati condotti numerosi studi clinici utilizzando il 2-DG come agente antitumorale da solo e in combinazione con altri farmaci e la dose sicura è stata ridotta a 63 mg/kg. Oltre questa dose, sono stati osservati effetti collaterali cardiaci come il prolungamento dell'intervallo QT. È stato osservato che l'infusione endovenosa continua ha prodotto risultati migliori in termini di efficacia e minori effetti collaterali rispetto al 2-DG somministrato per via orale. 

La proprietà del 2-DG di inibire la glicolisi e successivamente la replicazione virale, come menzionato sopra, unita al fatto che le cellule immunitarie (monociti e macrofagi) nei polmoni diventano altamente glicolitiche durante la malattia da COVID-19^{14, 15}, è stato sfruttato da diversi gruppi per combattere la replicazione di SARS CoV-2 come adiuvante con radioterapia a basse dosi¹⁶ o 2-DG da solo^{17, 18}. Il solo 2-DG è stato utilizzato in due studi clinici^{17, 18}, sponsorizzato dai laboratori del Dr. Reddy e INMAS, DRDO, New Delhi. 2-DG è stato scelto per gli studi in base al suo potenziale di inibizione in vitro nei confronti della SARS CoV-2. Uno degli studi era uno studio di fase II in cui è stata somministrata per via orale una dose totale di 63 mg/kg/giorno (45 mg/kg/giorno al mattino e 18 mg/kg/giorno la sera) per un totale da 28 giorni a 110 soggetti¹⁷. Utilizzando un radiotracciante, il 18FDG (fludeossiglucosio) con la PET (tomografia a emissione di positroni) ha mostrato un accumulo di 18FDG radiomarcato nei polmoni infiammati di pazienti affetti da COVID-19. Ciò potrebbe essere dovuto all'elevata attività metabolica osservata nei polmoni a causa dell'infezione da SARS CoV-2 e l'accumulo preferenziale di 2-DG può portare all'inibizione della glicolisi, che a sua volta può portare all'inibizione della replicazione virale. Questo studio è stato completato nel settembre 2020. Un altro studio di fase III è stato avviato nel gennaio 2021 in cui verrà somministrata per via orale una dose di 90 mg/kg/giorno (45 mg/kg/giorno al mattino e 45 mg/kg/giorno la sera). per un totale di 10 giorni a 220 soggetti¹⁸. Questo processo dovrebbe essere completato entro settembre 2021. 

Tuttavia, l'autorità di regolamentazione indiana ha concesso l'autorizzazione all'uso di emergenza per l'uso di 2-DG per l'uso in pazienti COVID-19 da moderati a gravi. Se gli studi clinici soddisfano i livelli minimi richiesti di dati di sicurezza ed efficacia, allora 2-DG potrebbe essere approvato come farmaco utilizzato per pazienti COVID-19 da moderati a gravi. 

Il 2-DG, una volta approvato come farmaco, potrebbe diventare un sostituto dei farmaci antivirali recentemente utilizzati per COVID-19? Può o no, perché i farmaci antivirali sono specifici per il virus preso di mira con un effetto minimo su cellule altrimenti sane. D'altra parte, il 2-DG potrebbe avere un effetto limitato sulle cellule sane a causa della sua modalità d'azione. Tuttavia, il 2-DG è più conveniente rispetto ai farmaci antivirali. Ciò ha implicazioni significative in termini di miglioramento dell’accesso ai farmaci anti-COVID-19 per contesti con risorse limitate, soprattutto considerando il fatto che vaccini ed antivirale È improbabile che i farmaci siano disponibili molto presto a causa dei costi elevati e dei vincoli di fornitura per gran parte della popolazione mondiale. 

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DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

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Riferimenti:  

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2. Laszlo J, Humphreys SR, Goldin A. Effetti degli analoghi del glucosio (2-Deossi-D-glucosio, 2-Deossi-D-galattosio) sui tumori sperimentali. J. Natl. Istituto Cancro 24(2), 267-281, (1960). DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Landau BR, Laszlo J, Stengle J e Burk D. Alcuni effetti metabolici e farmacologici in pazienti affetti da cancro a cui sono state somministrate infusioni di 2-desossi-D-glucosio. J. Natl. Istituto Cancro 21, 485-494, (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

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