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Inflammasoma NLRP3: un nuovo bersaglio farmacologico per il trattamento di pazienti gravemente malati di COVID-19

COVID-19Inflammasoma NLRP3: un nuovo bersaglio farmacologico per il trattamento di pazienti gravemente malati di COVID-19

Diversi studi indicano che l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 è responsabile della sindrome da distress respiratorio acuto e/o del danno polmonare acuto (ARDS/ALI) osservata in pazienti gravemente malati di COVID-19 che spesso provocano la morte a causa di insufficienza multiorgano. Ciò suggerisce che NLRP3 potrebbe svolgere un ruolo molto significativo nel decorso clinico. Quindi, c'è un urgente bisogno di mettere alla prova questa ipotesi per esplorare NLRP3 come possibile bersaglio farmacologico per combattere COVID-19.

La malattia da COVID-19 ha devastato il mondo colpendo milioni di vite e sconvolgendo l'intera economia mondiale. I ricercatori di diversi paesi stanno lavorando contro il tempo per trovare una cura per combattere il COVID-19 in modo che le persone possano essere curate rapidamente e la normalità possa essere ripristinata. Le principali strategie attualmente sfruttate includono lo sviluppo di nuovi farmaci e il riutilizzo di farmaci esistenti1,2 che si basano sui bersagli farmacologici identificati studiando le interazioni dell'ospite virale, prendendo di mira le proteine ​​virali per arrestare la moltiplicazione virale e lo sviluppo del vaccino. Comprendere la patologia della malattia COVID-19 in modo più dettagliato comprendendo il suo meccanismo d'azione, può portare all'identificazione di nuovi bersagli farmacologici che possono essere utilizzati per svilupparne di nuovi e riutilizzare quelli esistenti farmaci contro questi obiettivi.

Mentre la maggior parte (~80%) dei pazienti affetti da COVID-19 sviluppa febbre lieve, tosse, avverte dolori muscolari e si riprende in un arco di 14-38 giorni, la maggior parte gravemente i pazienti malati e coloro che non si riprendono sviluppano sindrome da distress respiratorio acuto e/o danno polmonare acuto (ARDS/ALI), che porta a insufficienza multiorgano con conseguente morte3. La tempesta di citochine è stata implicata nello sviluppo di ARDS/ALI4. Questa tempesta di citochine è probabilmente innescata dall'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 (un complesso proteico multimerico che avvia risposte infiammatorie all'attivazione di vari stimoli5) dalle proteine ​​SARS-CoV-26-9 che implica NLRP3 come una delle principali componenti fisiopatologiche nello sviluppo di ARDS/ALI10-14, che porta a insufficienza respiratoria nei pazienti.

NLRP3 svolge un ruolo importante nel sistema immunitario innato. In una condizione fisiologica normale, NLRP3 esiste in uno stato inattivo legato a specifiche proteine ​​nel citoplasma. Dopo l'attivazione da parte degli stimoli, innesca risposte infiammatorie che alla fine causano la morte delle cellule infette che vengono eliminate dal sistema e NLRP3 ritorna al suo stato inattivo. L'inflammasoma NLRP3 contribuisce anche all'attivazione piastrinica, all'aggregazione e alla formazione di trombi in vitro15. Tuttavia, in una condizione fisiopatologica come l'infezione da COVID-19, l'attivazione disregolata di NLRP3 si verifica causando una tempesta di citochine. Il rilascio di citochine proinfiammatorie provoca l'infiltrazione degli alveoli nei polmoni che porta a infiammazione polmonare fulminante e successiva insufficienza respiratoria, ma può anche causare trombosi mediante rottura delle placche nei vasi a causa dell'infiammazione. L'infiammazione del muscolo cardiaco è stata riscontrata in una parte sostanziale dei pazienti ricoverati in ospedale con COVID-1916.

Inoltre, è stato dimostrato che l'inflammasoma NLRP3, dopo stimolazione specifica, partecipa alla patogenesi dell'infertilità maschile attraverso l'induzione di citochine infiammatorie nelle cellule di Sertoli.17.

Pertanto, in considerazione dei ruoli sopra menzionati, l'inflammasoma NLRP3 sembra svolgere un ruolo molto significativo nel decorso clinico dei pazienti gravemente malati di COVID-19. Quindi, c'è un urgente bisogno di mettere alla prova questa ipotesi per esplorare l'inflammasoma NLRP3 come bersaglio di farmaci per combattere COVID-19. Questa ipotesi è stata messa alla prova da scienziati greci che hanno pianificato uno studio clinico randomizzato chiamato GRECCO-19 per studiare gli effetti inibitori della colchicina sull'inflammasoma NLRP318.

Inoltre, gli studi sui ruoli dell'inflammasoma NLRP3 forniranno anche ulteriori approfondimenti sulla patologia e sulla progressione della malattia COVID-19. Ciò aiuterà i medici a gestire meglio i pazienti, specialmente quelli con comorbilità come malattie cardiovascolari e pazienti anziani. Nei pazienti anziani, i difetti legati all'età nelle cellule T e B causano un aumento dell'espressione di citochine, portando a risposte proinfiammatorie più prolungate, con potenziale esito clinico scadente16.

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Riferimenti:

1. Soni R., 2020. Un nuovo approccio per "riutilizzare" i farmaci esistenti per il COVID-19. Scientifico Europeo. Inserito il 07 maggio 2020. Disponibile online su https://www.scientificeuropean.co.uk/a-novel-approach-to-repurpose-existing-drugs-for-COVID-19 Consultato il 08 maggio 2020.

2. Soni R., 2020. Vaccini per il COVID-19: corsa contro il tempo. Scientifico Europeo. Inserito il 14 aprile 2020. Disponibile online su https://www.scientificeuropean.co.uk/vaccines-for-covid-19-race-against-time Consultato il 07 maggio 2020.

3. Liming L., Xiaofeng L., et al 2020. Un aggiornamento sulle caratteristiche epidemiologiche della nuova polmonite da coronavirus (COVID-19). Chinese Journal of Epidemiology, 2020,41: pre-pubblicazione online. DOI:

4. Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF. 2017. Tempesta di citochine e patogenesi della malattia da sepsi. Seminari di Immunopatologia. 2017 luglio;39(5):517-528. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0639-8

5. Yang Y, Wang H, Kouadir M, et al., 2019. Recenti progressi nei meccanismi di attivazione dell'inflammasoma NLRP3 e dei suoi inibitori. Morte cellulare e malattia 10, numero articolo:128 (2019). DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-019-1413-8

6. Nieto-Torres JL, Verdiá-Báguena, C., Jimenez-Guardeño JM et al. 2015. Sindrome respiratoria acuta grave La proteina coronavirus E trasporta ioni calcio e attiva l'inflammasoma NLRP3. Virologia, 485 (2015), pp. 330-339, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2015.08.010

7. Shi CS, Nabar NR, et al 2019. SARS-Coronavirus Open Reading Frame-8b innesca percorsi di stress intracellulare e attiva gli inflammasomi NLRP3. Scoperta della morte cellulare, 5 (1) (2019) p. 101, DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-019-0181-7

8. Siu KL, Yuen KS, et al 2019. La proteina ORF3a del coronavirus della sindrome respiratoria acuta grave attiva l'inflammasoma NLRP3 promuovendo l'ubiquitinazione dipendente da TRAF3 dell'ASC. FASEB J, 33 (8) (2019), pp. 8865-8877, DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201802418R

9. Chen LY, Moriyama, M., et al 2019. Sindrome respiratoria acuta grave Coronavirus Viroporin 3a Attiva l'inflammasoma NLRP3. Microbiologia di frontiera, 10 (gennaio) (2019), p. 50, DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00050

10. Grailer JJ, Canning BA, et al. 2014. Ruolo critico per l'inflammasoma NLRP3 durante le lesioni polmonari acute. J Immunol, 192 (12) (2014), pp. 5974-5983. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400368

11. Li D, Ren W, et al, 2018. Regolazione dell'inflammasoma NLRP3 e della piroptosi dei macrofagi mediante la via di segnalazione p38 MAPK in un modello murino di danno polmonare acuto. Mol Med Rep, 18 (5) (2018), pp. 4399-4409. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9427

12. Jones HD, Crother TR, et al 2014. L'inflammasoma NLRP3 è necessario per lo sviluppo dell'ipossiemia nel danno polmonare acuto da ventilazione meccanica/LPS. Am J Respir Cell Mol Biol, 50 (2) (2014), pp. 270-280. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0087OC

13. Dolinay T, Kim YS, et al 2012. Le citochine regolate dall'inflammasoma sono mediatori critici del danno polmonare acuto. Am J Respir Crit Care Med, 185 (11) (2012), pp. 1225-1234. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201201-0003OC

14. Accademia bulgara delle scienze 2020. Notizie – Nuove prove cliniche confermano l'ipotesi degli scienziati di BAS per il ruolo dell'inflammasoma NLRP3 nella patogenesi delle complicanze in COVID-19. Inserito il 29 aprile 2020. Disponibile online su http://www.bas.bg/en/2020/04/29/new-clinical-evidence-confirms-the-hypothesis-of-scientists-of-bas-for-the-role-of-nlrp3-inflammasome-in-the-pathogenesis-of-complications-in-covid-19/ Consultato il 06 maggio 2020.

15. Qiao J, Wu X, et al. 2018. NLRP3 regola l'integrina piastrinica ΑIIbβ3 Outside-InSignaling, emostasi e trombosi arteriosa. Ematologica Settembre 2018 103: 1568-1576; DOI: https://doi.org/10.3324/haematol.2018.191700

16. Zhou F, Yu T, et al. 2020. Corso clinico e fattori di rischio per la mortalità dei pazienti adulti ricoverati con COVID-19 a Wuhan, Cina: uno studio di coorte retrospettivo. Lancet (marzo 2020). DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30566-3

17. Hayrabedyan S, Todorova K, Jabeen A, et al. 2016. Le cellule di Sertoli hanno un inflammasoma NALP3 funzionale che può modulare l'autofagia e la produzione di citochine. Nature Scientific Reports volume 6, numero articolo: 18896 (2016). DOI: https://doi.org/10.1038/srep18896

18. Deftereos SG, Siasos G, Giannopoulos G, Vrachatis DA, et al. 2020. Lo studio greco sugli effetti della colchicina nella prevenzione delle complicanze COVID-19 (studio GRECCO-19): Razionale e disegno dello studio. Identificatore ClinicalTrials.gov: NCT04326790. Hellenic Journal of Cardiology (in corso di stampa). DOI: https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.002

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Rajeev Soni
Rajeev Sonihttps://www.RajeevSoni.org/
Il dottor Rajeev Soni (ID ORCID: 0000-0001-7126-5864) ha un dottorato di ricerca. in Biotecnologie presso l'Università di Cambridge, Regno Unito e ha 25 anni di esperienza lavorando in tutto il mondo in vari istituti e multinazionali come The Scripps Research Institute, Novartis, Novozymes, Ranbaxy, Biocon, Biomerieux e come ricercatore principale con US Naval Research Lab nella scoperta di farmaci, nella diagnostica molecolare, nell'espressione proteica, nella produzione biologica e nello sviluppo del business.

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