PUBBLICITA

2-Deossi-D-Glucosio (2-DG): un farmaco anti-COVID-19 potenzialmente adatto

COVID-192-Deossi-D-Glucosio (2-DG): un farmaco anti-COVID-19 potenzialmente adatto

2-Deossi-DIl glucosio (2-DG), un analogo del glucosio che inibisce la glicolisi, ha recentemente ricevuto l'autorizzazione all'uso di emergenza (EUA) in India per il trattamento di pazienti COVID-19 da moderati a gravi. La molecola è stata ampiamente studiata e utilizzata in studi clinici per le sue proprietà antitumorali. Oltre al suo uso come agente antitumorale, il 2-DG ha dimostrato di avere anche proprietà antinfiammatorie. È stato ipotizzato che il 2-DG potrebbe essere usato per trattare l'infiammazione polmonare grave causata dal virus SARS CoV-2 sulla base dei dati di scansione PET sull'accumulo di 18FDG (un analogo del radiotracciante 2-DG) nei polmoni infiammati dei pazienti COVID-19. Di recente, l'autorità di regolamentazione indiana ha concesso l'autorizzazione all'uso di emergenza sulla base della sperimentazione di fase 2 (dati non disponibili di dominio pubblico). L'uso di 2-DG ha implicazioni significative in termini di miglioramento dell'accesso ai farmaci anti-COVID-19 per ambienti con risorse limitate, soprattutto in considerazione del fatto che è improbabile che vaccini e farmaci antivirali siano disponibili a causa dei costi elevati e dei vincoli di fornitura per un gran parte della popolazione mondiale molto presto. 

La molecola del glucosio è stata scelta dalla natura come principale fonte di energia per quasi tutte le cellule viventi da tempi immemorabili e contiene elementi necessari per la crescita e la moltiplicazione cellulare. Tutte queste cellule viventi subiscono il metabolismo del glucosio (glicolisi) che è potenziato in malattie come cancro, infezioni virali, morbilità legate all'età, malattie neuronali come l'epilessia e altre. Ciò costituisce un caso pertinente per un analogo del glucosio, noto come 2-desossi-D-glucosio (2-DG) da utilizzare come molecola interferente per bloccare il metabolismo del glucosio.  

2-DG ha fatto il giro degli ultimi 6 decenni. La ricerca condotta negli anni 1958-60 ha dimostrato che il 2-DG ha un effetto inibitorio non solo sulla glicolisi1 e sui tumori solidi e trapiantabili nei topima ha avuto un effetto benefico anche sui malati di cancro3. Da allora, è stata condotta una miriade di ricerche utilizzando 2-DG per la prevenzione del cancro e la formazione di tumori4-7, compresi numerosi studi clinici. Tuttavia, la molecola 2-DG non ha visto la luce del giorno in termini di diventare un farmaco approvato dalle autorità di regolamentazione. 

Il 2-DG non solo inibisce la glicolisi come analogo del glucosio, ma agisce anche come analogo del mannosio interferendo con la glicosilazione legata all'N. Ciò si traduce in proteine ​​​​mal ripiegate che portano allo stress ER. Ciò consente di utilizzare 2-DG contro i tumori che crescono in condizioni normossiche e ipossiche8. Inoltre, è stato dimostrato che il 2-DG induce autofagia e apoptosi in vari tipi di cellule tumorali9, 10. 2-DG svolge anche un ruolo nell'inibire la replicazione virale in caso di herpesvirus associato al sarcoma di Kaposi (KSHV) interferendo con la replicazione del genoma e prevenendo la produzione di virione7. Per quanto riguarda il suo ruolo antitumorale, è stato dimostrato che il 2-DG inibisce l'angiogenesi e le metastasi. È interessante notare che il 2-DG svolge un ruolo importante nell'attivazione del sistema immunitario. Poiché la glicosilazione svolge un ruolo importante nel riconoscimento dell'antigene da parte del sistema immunitario e il fatto che 2-DG inibisce la glicosilazione legata all'N, può modulare l'antigenicità delle cellule tumorali. 2-DG ha dimostrato di migliorare la risposta antitumorale indotta da etoposide aumentando il reclutamento di cellule T citotossiche CD8 nei siti del tumore11, 12. 2-DG ha anche ridotto lo stress ossidativo guidato da LPS e il danno capillare nei polmoni, nonché la riduzione delle citochine infiammatorie13. Sono stati condotti numerosi studi clinici utilizzando il 2-DG come agente antitumorale da solo e in combinazione con altri farmaci e la dose sicura è stata ridotta a 63 mg/kg. Oltre questa dose, sono stati osservati effetti collaterali cardiaci come il prolungamento dell'intervallo QT. È stato osservato che l'infusione endovenosa continua ha prodotto risultati migliori in termini di efficacia e minori effetti collaterali rispetto al 2-DG somministrato per via orale. 

La proprietà del 2-DG di inibire la glicolisi e successivamente la replicazione virale, come menzionato sopra, unita al fatto che le cellule immunitarie (monociti e macrofagi) nei polmoni diventano altamente glicolitiche durante la malattia da COVID-1914, 15, è stato sfruttato da diversi gruppi per combattere la replicazione di SARS CoV-2 come adiuvante con radioterapia a basse dosi16 o 2-DG da solo17, 18. Il solo 2-DG è stato utilizzato in due studi clinici17, 18, sponsorizzato dai laboratori del Dr. Reddy e INMAS, DRDO, New Delhi. 2-DG è stato scelto per gli studi in base al suo potenziale di inibizione in vitro nei confronti della SARS CoV-2. Uno degli studi era uno studio di fase II in cui è stata somministrata per via orale una dose totale di 63 mg/kg/giorno (45 mg/kg/giorno al mattino e 18 mg/kg/giorno la sera) per un totale da 28 giorni a 110 soggetti17. Utilizzando un radiotracciante, il 18FDG (fludeossiglucosio) con la PET (tomografia a emissione di positroni) ha mostrato un accumulo di 18FDG radiomarcato nei polmoni infiammati di pazienti affetti da COVID-19. Ciò potrebbe essere dovuto all'elevata attività metabolica osservata nei polmoni a causa dell'infezione da SARS CoV-2 e l'accumulo preferenziale di 2-DG può portare all'inibizione della glicolisi, che a sua volta può portare all'inibizione della replicazione virale. Questo studio è stato completato nel settembre 2020. Un altro studio di fase III è stato avviato nel gennaio 2021 in cui verrà somministrata per via orale una dose di 90 mg/kg/giorno (45 mg/kg/giorno al mattino e 45 mg/kg/giorno la sera). per un totale di 10 giorni a 220 soggetti18. Questo processo dovrebbe essere completato entro settembre 2021. 

Tuttavia, l'autorità di regolamentazione indiana ha concesso l'autorizzazione all'uso di emergenza per l'uso di 2-DG per l'uso in pazienti COVID-19 da moderati a gravi. Se gli studi clinici soddisfano i livelli minimi richiesti di dati di sicurezza ed efficacia, allora 2-DG potrebbe essere approvato come farmaco utilizzato per pazienti COVID-19 da moderati a gravi. 

Il 2-DG, una volta approvato come farmaco, potrebbe diventare un sostituto dei farmaci antivirali recentemente utilizzati per il COVID-19? Può o meno, perché i farmaci antivirali sono specifici per il virus preso di mira con un effetto minimo su cellule altrimenti sane. D'altra parte, 2-DG può avere un piccolo effetto sulle cellule sane a causa della sua modalità d'azione. Tuttavia, il 2-DG è più conveniente rispetto ai farmaci antivirali. Ciò ha implicazioni significative in termini di miglioramento dell'accesso ai farmaci anti-COVID-19 per ambienti con risorse limitate, soprattutto in considerazione del fatto che è improbabile che vaccini e farmaci antivirali siano disponibili a causa dei costi elevati e dei vincoli di fornitura per un'ampia percentuale dei popolazione mondiale molto presto. 

***

DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

***

Riferimenti:  

  1. Nirenberg MW e Hogg J F. Inibizione della glicolisi anaerobica in Ehrlich ascite cellule tumorali da 2-desossi-D-glucosio. Ris. Cancro 1958 giugno;18(5):518-21. PMID: 13547043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547043/  
  1. Laszlo J, Humphreys SR, Goldin A. Effetti degli analoghi del glucosio (2-Deossi-D-glucosio, 2-Deossi-D-galattosio) sui tumori sperimentali. J. Natl. Istituto Cancro 24(2), 267-281, (1960). DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 
  1. Landau BR, Laszlo J, Stengle J e Burk D. Alcuni effetti metabolici e farmacologici in pazienti affetti da cancro a cui sono state somministrate infusioni di 2-desossi-D-glucosio. J. Natl. Istituto Cancro 21, 485-494, (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  
  1. Jain VK, Kalia VK, Sharma R, Maharajan V e Menon M. Effetti del 2-desossi-D-glucosio sulla glicolisi, sulla cinetica di proliferazione e sulla risposta alle radiazioni delle cellule tumorali umane. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Fis. 11, 943-950, (1985). https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  
  1. Kern KA, Norton JA. Inibizione della crescita stabilizzata del fibrosarcoma di ratto da parte dell'antagonista del glucosio 2-desossi-D-glucosio. Chirurgia. 1987 agosto;102(2):380-5. PMID: 3039679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  
  1. Kaplan O, Navon G, Lyon RC, Faustino PJ, Straka EJ, Cohen JS. Effetti del 2-desossiglucosio sulle cellule di cancro al seno umano farmaco-sensibili e resistenti ai farmaci: studi di tossicità e spettroscopia di risonanza magnetica del metabolismo. Ris. Cancro 1990 febbraio 1;50(3):544-51. PMID: 2297696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  
  1. Maher, JC, Krishan, A. & Lampidis, TJ Maggiore inibizione del ciclo cellulare e citotossicità indotta da 2-desossi-D-glucosio in cellule tumorali trattate in condizioni ipossiche rispetto a quelle aerobiche. Cancer Chemother Pharmacol 53, 116-122 (2004). https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  
  1. Xi H, Kurtoglu M, Lampidis T J. Le meraviglie del 2-desossi-D-glucosio. IUBMB Vita. 66(2), 110-121, (2014). DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1251 
  1. Aft, R., Zhang, F. & Gius, D. Valutazione del 2-desossi-D-glucosio come agente chemioterapico: meccanismo di morte cellulare. Br J Cancer 87, 805-812 (2002). https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547  
  1. Kurtoglu M, Gao N, Shang J, Maher JC, Lehrman MA et al. In condizioni di normossia, il 2-desossi-D-glucosio provoca la morte cellulare in tipi di tumore selezionati non mediante l'inibizione della glicolisi ma interferendo con la glicosilazione legata all'N. Mol. Cancro Ther. 6, 3049-3058, (2007). DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0310  
  1. Beteau M, Zunino B, Jacquin MA, Meynet O, Chiche J et al. La combinazione dell'inibizione della glicolisi con la chemioterapia determina una risposta immunitaria antitumorale. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 20071–20076, (2012). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  
  1. Caratterizzazione dell'effetto del 2-desossi-d-glucosio (2-DG) sul sistema immunitario  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 
  1. Pandey S, Anang V, Singh S, Bhatt AN, Natarajan K, Dwarakanath B S. 2-deossi-D-glucosio-(2-DG) previene l'infiammazione acuta causata da agenti patogeni e la tossicità associata. Innovazione nell'invecchiamento, 4 (1), 885, (2020). DOI: https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 
  1. Ardestani A e Azizi Z. Mirare al metabolismo del glucosio per il trattamento di COVID-19. Sig trasduzione bersaglio Ther 6, 112 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00532-4 
  1. Codone A., et al 2020. Livelli elevati di glucosio favoriscono l'infezione da SARS-CoV-2 e la risposta dei monociti attraverso un asse HIF-1α/glicolisi-dipendente. Metabolismo cellulare. 32(3), NUMERO 3, 437-446, (2020). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007 
  1. Verma A et al. Un approccio combinatorio di un adiuvante polifarmacologico 2-desossi-D-glucosio con radioterapia a basse dosi per sedare la tempesta di citochine nella gestione del COVID-19. (2020). https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 
  1. Clinical Trials Registry 2021. Studio di fase II per valutare la sicurezza e l'efficacia del 2-desossi-D-glucosio nei pazienti COVID -19 (CTRI/2020/06/025664). Disponibile online su http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 
  1. Clinical Trials Registry 2021. Uno studio clinico randomizzato su due gruppi di trattamento per valutare l'efficacia e la sicurezza del farmaco in studio 2-Deossi-D-Glucosio con SOC rispetto al solo SOC nel trattamento di pazienti COVID-19 da moderati a gravi. (CTRI/2021/01/030231). Disponibile online su http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

***

Iscriviti alla Newsletter

Per essere aggiornato con tutte le ultime notizie, offerte e annunci speciali.

- Annuncio pubblicitario -

Articoli più letti

Scoperta la galassia "fratello" della Via Lattea

Viene scoperto un "fratello" della galassia terrestre Via Lattea...

Inquinamento da plastica nell'Oceano Atlantico molto più alto di quanto si pensasse in precedenza

L'inquinamento da plastica rappresenta una grave minaccia per gli ecosistemi di tutto il mondo...

Un nuovo approccio anticorpale per combattere il cancro ovarico

È stato sviluppato un approccio anticorpale unico basato sull'immunoterapia che...
- Annuncio pubblicitario -
99,055FanMi Piace
64,265SeguaciSegui
6,169SeguaciSegui
31IscrittiSottoscrivi