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Effetti variabili (positivi e negativi) della nicotina sul cervello

La nicotina ha una vasta gamma di effetti neurofisiologici, non tutti negativi nonostante l'opinione popolare della nicotina come una sostanza semplicisticamente dannosa. La nicotina ha vari effetti pro-cognitivi ed è stata anche utilizzata nella terapia transdermica per migliorare l'attenzione, la memoria e la velocità psicomotoria nel lieve deterioramento cognitivo1. Inoltre, gli agonisti dei recettori nicotinici sono allo studio per il trattamento della schizofrenia e del morbo di Alzheimer2 mostrando che gli effetti della molecola sono complessi, non in bianco e nero come viene descritto nei media.

Nicotina è uno stimolante del sistema nervoso centrale3 con effetti positivi e negativi sul cervello (il giudizio di positivo e negativo definito da effetti sul comportamento che sono considerati socialmente produttivi per il benessere degli individui, con effetti positivi soggettivi che rappresentano un aumento del benessere degli individui nella società). La nicotina influenza la segnalazione di vari neurotrasmettitori nel cervello4, agendo principalmente attraverso i recettori nicotinici del neurotrasmettitore acetilcolina5 e le sue caratteristiche di dipendenza derivano dalla sua stimolazione del rilascio di dopamina nel nucleo accumbens6 nella parte del cervello nota come proencefalo basale che crea l'esperienza soggettiva del piacere (ricompensa) consentendo la creazione di comportamenti di dipendenza7 come il fumo a catena.

La nicotina è un agonista dei recettori nicotinici dell'acetilcolina (nACh) che sono ionotropici (l'agonismo induce l'apertura di alcuni canali ionici)8. Questo articolo escluderà i recettori presenti nelle giunzioni neuromuscolari. L'acetilcolina agonizza entrambi i tipi di recettori dell'acetilcolina: recettori nicotinici e muscarinici che sono metabotropici (l'agonismo induce una serie di passaggi metabolici)9. La forza e l'efficacia degli agenti farmacologici sui recettori è multifattoriale, compresa l'affinità di legame, la capacità di causare un effetto agonistico (come l'induzione della trascrizione genica), l'effetto sul recettore (alcuni agonisti possono causare la downregulation del recettore), la dissociazione dal recettore eccetera10. Nel caso della nicotina, è generalmente considerata almeno un agonista del recettore nACh moderatamente forte11, perché nonostante le enormi differenze nella struttura chimica di nicotina e acetilcolina, entrambe le molecole contengono una regione con un catione azoto (azoto caricato positivamente) e un'altra regione accettore di legami idrogeno12.

Il recettore nACh è costituito da 5 subunità polipeptidiche e mutazioni nelle subunità della catena polipeptidica che causano un limitato agonismo dei recettori nACh possono causare diverse patologie neurologiche come epilessia, ritardo mentale e deficit cognitivi13. Nella malattia di Alzheimer, i recettori nACh sono downregolati14, attuale fumatori sono associati a una riduzione del 60% del rischio di malattia di Parkinson15, i farmaci che aumentano l'agonismo del nACh nel cervello sono usati per curare il morbo di Alzheimer16 (gli agonisti nACh sono attualmente in fase di sviluppo per il trattamento dell'Alzheimer17) e il fatto che la nicotina è un potenziatore delle funzioni cognitive a dosi da basse a moderate18 sottolinea l'importanza dell'agonismo del recettore nACh per una funzione cognitiva ottimale.

I principali problemi di salute legati al fumo sono il cancro e le malattie cardiache19. Tuttavia, i rischi del fumo non devono necessariamente essere gli stessi dei rischi dell'ingestione di nicotina senza tabacco, ad esempio attraverso la vaporizzazione del fluido di nicotina o la masticazione della gomma alla nicotina. La tossicità cardiovascolare del consumo di nicotina è significativamente inferiore a quella del fumo di sigaretta20. L'uso di nicotina a breve e lungo termine tende a non accelerare la deposizione di placca arteriosa20 ma può ancora essere un rischio a causa degli effetti vasocostrittori della nicotina20. Inoltre, è stata testata la genotossicità (quindi cancerogenicità) della nicotina. Alcuni saggi che valutano la genotossicità della nicotina mostrano una potenziale cancerogenicità attraverso aberrazioni cromosomiche e scambio di cromatidi fratelli a concentrazioni di nicotina solo da 2 a 3 volte superiori alle concentrazioni di nicotina sierica del fumatore21. Tuttavia, uno studio sugli effetti della nicotina sui linfociti umani non ha mostrato alcun effetto21 ma questo può essere anomalo considerando la diminuzione del danno al DNA causato dalla nicotina quando co-incubata con un antagonista del recettore nACh21 suggerendo che la causa dello stress ossidativo da parte della nicotina può dipendere dall'attivazione del recettore nACh stesso21.

L'uso prolungato di nicotina può causare desensibilizzazione dei recettori nACh22 poiché l'acetilcolina endogena può essere metabolizzata dall'enzima acetilcolinesterasi mentre la nicotina non può, portando quindi a un legame prolungato del recettore22. Nei topi esposti a vapore contenente nicotina per 6 mesi, il contenuto di dopamina nella corteccia frontale (FC) era significativamente aumentato mentre il contenuto di dopamina nello striato (STR) era significativamente diminuito23. Non ci sono stati effetti significativi sulle concentrazioni di serotonina23. Il glutammato (un neurotrasmettitore eccitatorio) è stato moderatamente aumentato sia nell'FC che nell'STR e nel GABA (un neurotrasmettitore inibitorio è stato moderatamente diminuito in entrambi23. Poiché il GABA inibisce il rilascio di dopamina mentre il glutammato lo migliora23, la significativa attivazione dopaminergica della via mesolimbica24 (associato a ricompensa e comportamento25) e l'effetto di rilascio della nicotina sugli oppioidi endogeni26 può spiegare l'elevata dipendenza della nicotina e lo sviluppo di comportamenti di dipendenza. Infine, l'aumento dell'attivazione del recettore della dopamina e del nACh può spiegare i miglioramenti della nicotina nella risposta motoria nei test di attenzione focalizzata e sostenuta e nella memoria di riconoscimento.27.

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