L'espressione di LZTFL1 causa alti livelli di TMPRSS2, inibendo la transizione epitelio-mesenchimale (EMT), una risposta evolutiva coinvolta nella guarigione delle ferite e nel recupero dalle malattie . In modo simile a TMPRSS2, LZTFL1 rappresenta un potenziale bersaglio farmacologico che può essere utilizzato per sviluppare nuovi farmaci contro il COVID-19.
La malattia da COVID-19 ha causato devastazione tra milioni di persone in tutto il mondo, provocando milioni di morti a livello globale e paralizzando le economie della maggior parte dei paesi. Gli studi condotti negli ultimi due anni hanno portato a significativi progressi nella comprensione della malattia, consentendo l'identificazione di bersagli farmacologici per lo sviluppo di una cura per il COVID-19 e lo sviluppo di vaccini efficaci per prevenire un'ulteriore diffusione della malattia. Tuttavia, siamo ancora lontani dal comprendere appieno la malattia causata dal SARS-CoV-2 e ulteriori studi sono indispensabili e in corso per acquisire una conoscenza più approfondita del COVID-19.
In un articolo di ricerca pubblicato ieri su Nature Genetics, i ricercatori hanno identificato il gene LZTFL1 (leucine zipper transcription factor like 1) che potrebbe essere implicato nello sviluppo di forme gravi di COVID-19 nelle persone di origine sud-asiatica. Ciò è stato possibile grazie all'esecuzione di studi di associazione a livello genomico (GWAS) che hanno utilizzato sia metodi computazionali che esperimenti di laboratorio, e ha identificato una regione del cromosoma umano 3p21.31 come quella con la più forte associazione e che conferisce suscettibilità all'infezione da COVID-19 1. La variazione genetica nei geni presenti nel locus 3p21.31 presenta un rischio raddoppiato di insufficienza respiratoria da COVID-19 2. Inoltre, le variazioni genetiche nei geni in questo locus cromosomico sono presenti in oltre il 60% degli individui di origine sud-asiatica (SAS), rispetto al 15% dei gruppi di origine europea (EUR). Questo potrebbe essere uno dei motivi per spiegare l'elevata suscettibilità alle infezioni e il più alto tasso di mortalità riscontrati in questa popolazione in paesi come il Regno Unito 3,4.
LZTFL1 è uno di questi geni associati al locus 3p21.31 e la sua espressione anormalmente elevata, causata dall'interazione dell'enhancer rs1773054 con il promotore di LZTFL1, ha gravi implicazioni nella malattia da COVID-19, rendendo gli individui altamente suscettibili e causando una malattia di elevata gravità. L'aumento dell'espressione di LZTF1 inibisce l'EMT (transizione epitelio-mesenchimale) 5 , una via di sviluppo che viene attivata dalla risposta virale e svolge un ruolo importante nella risposta immunitaria innata e nel recupero dall'infezione. La diminuzione dell'espressione di LZTFL1 promuove l'EMT 6 causando la proliferazione delle cellule epiteliali per riparare i tessuti danneggiati, superando così la malattia. Nel contesto dell'infezione virale da SARS-CoV-2, l'EMT porta anche alla deregolazione del recettore ACE2 e di TMPRSS2 (proteasi di membrana serinica di tipo 2) che inibisce l'ingresso del virus nelle cellule epiteliali polmonari. Al contrario, l'inibizione dell'EMT causata da livelli elevati di LZTFL1 porta a livelli elevati di ACE2 e TMPRSS2, favorendo così l'ingresso virale e causando una forma grave di COVID-19. Sono necessari ulteriori studi per comprendere meglio il ruolo e l'interazione del pathway EMT con LZTFL1 nel contesto della patogenesi della malattia polmonare.
Abbiamo recentemente discusso dell'importanza di TMPRSS2 come potenziale bersaglio farmacologico e dello sviluppo di MM3122, un nuovo farmaco candidato per il trattamento del COVID-19 7. Anche una maggiore espressione di LZTFL1 causa alti livelli di TMPRSS2, inibendo l'EMT 8. In modo simile a TMPRSS2, anche LZTFL1 rappresenta un potenziale bersaglio farmacologico che può essere utilizzato per sviluppare nuovi farmaci contro il COVID-19.
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Riferimenti:
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- Nafilyan, V., Islam, N., Mathur, R. et al. Differenze etniche nella mortalità da COVID-19 durante le prime due ondate della pandemia di Coronavirus: uno studio di coorte nazionale su 29 milioni di adulti in Inghilterra. Eur J Epidemiol 36, 605–617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1
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- Kalluri, R. & Weinberg, RA Le basi della transizione epitelio-mesenchimale. J. Clin. Investire. 119, 1420-1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104
- Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. et al. LZTFL1 sopprime la tumorigenesi polmonare mantenendo la differenziazione delle cellule epiteliali polmonari. Oncogene 35, 2655-2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328
- Soni R. 2012. MM3122: un candidato principale per un nuovo farmaco antivirale per COVID-19. Scientifico Europeo. Pubblicato il 1 novembre 2021. Disponibile online su http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/
- Wei, Q. et al. Funzioni soppressive del tumore del fattore di trascrizione della cerniera della leucina simile 1. Cancer Res. 70, 2942-2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826
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