Uso potenziale di nuovi farmaci GABA-targeting nel disturbo da uso di alcol

Uso di GABA_B (GABA tipo B) agonista, ADX71441, negli studi preclinici ha causato una significativa riduzione dell'assunzione di alcol. Il farmaco riduceva fortemente la motivazione al bere e i comportamenti di ricerca dell'alcol.

L'acido gamma-aminobutirrico (GABA) è il principale neurotrasmettitore inibitorio¹. GABA è uno dei neurotrasmettitori la cui segnalazione è influenzata dall'alcol² ed è importante per la manifestazione degli effetti fisiologici dell'alcol. Una recente esplorazione di un romanzo GABA_B (GABA tipo B) modulatore allosterico positivo al recettore (una molecola che si lega a un'area su un recettore al di fuori del sito attivo per aumentare la capacità delle molecole di legarsi al recettore aumentando quindi l'attivazione del recettore) mostra vantaggi promettenti nel trattamento alcol usare il disordine¹.

Il GABA tipo A (GABA_A) recettore è anche coinvolto negli effetti dell'alcol sul sistema nervoso centrale (SNC) poiché l'etanolo aumenta l'azione del GABA sul GABA_A recettori³. Ciò è supportato dalla scoperta che la benzodiazepina, flumazenil, che è un modulatore allosterico negativo del GABA_A recettore (una molecola che si lega a un'area su un recettore al di fuori del sito attivo per diminuire la capacità delle molecole di legarsi al recettore diminuendo quindi l'attivazione del recettore), inverte gli effetti inebrianti dell'etanolo³. Inoltre, il flumazenil rimuove anche l'aumento dell'aggressività e della sonnolenza sperimentato dall'alcol³ dimostrando che il GABA_A recettore è anche fortemente coinvolto negli effetti fisiologici dell'alcol ed è un bersaglio efficace nel bloccare i cambiamenti comportamentali indotti dall'etanolo.

Il ruolo del GABA_B è stato anche esplorato un recettore nel consumo di alcol e un GABA_B Baclofen, agonista del recettore, è stato approvato come trattamento per il disturbo da uso di alcol in Francia¹. GABA_B gli agonisti dei recettori causano effetti anticonvulsivanti e ansiolitici e il baclofene è usato per trattare la spasticità¹. Il baclofen riduce la motivazione dei roditori all'autosomministrazione di droghe che creano dipendenza, probabilmente a causa del suo effetto osservato di ridurre il rilascio di dopamina indotto da morfina, cocaina e nicotina nel nucleo accumbens¹ dove il rilascio di dopamina provoca il rafforzamento dei comportamenti di dipendenza⁴. Tuttavia, nonostante il GABA_B capacità dell'agonista baclofen di aiutare a trattare il disturbo da uso di alcol¹, il baclofen ha vari effetti collaterali come sedazione e sviluppo della tolleranza suggerendo che GABA_B modulatori allosterici positivi per i recettori (PAM) possono meritare sperimentazioni per cercare un farmaco con un indice terapeutico migliore¹.

Un romanzo GABA_B PAM, ADX71441, negli studi sui roditori ha causato riduzioni significative dell'assunzione di alcol (fino al 65% con la dose più alta di 200 mg/kg)¹. La droga ha ridotto potentemente la motivazione al bere e i comportamenti di ricerca dell'alcol¹, suggerendo l'inibizione della risposta alla dopamina indotta dall'alcol e quindi una riduzione della dipendenza. ADX71441 ha anche causato una significativa riduzione della ricerca di alcol causata da ambienti predittivi per l'alcol e dall'esposizione a uno stress, suggerendo un uso terapeutico nella prevenzione delle ricadute del disturbo da consumo di alcol poiché oltre il 50% dei pazienti ha una ricaduta in soli 3 mesi¹. Studi preclinici suggeriscono la superiorità di GABA_B PAM in termini di efficacia rispetto agli effetti collaterali. Ciò garantisce ulteriori ricerche e test per portare alla luce nuovi farmaci per il trattamento del disturbo da uso di alcol¹ , riducendo così l'abuso di alcol che causa un enorme onere per la salute e il benessere economico in tutto il mondo.

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Riferimenti:  

1. Eric Augier, Recenti progressi nel potenziale dei modulatori allosterici positivi del GABA_B Recettore per il trattamento del disturbo da uso di alcol, Alcol e alcolismo, Volume 56, Numero 2, marzo 2021, pagine 139–148, https://doi.org/10.1093/alcalc/agab003 

1. Banerjee N. (2014). Neurotrasmettitori nell'alcolismo: una rassegna di studi neurobiologici e genetici. Giornale indiano di genetica umana, 20(1), 20-31. https://doi.org/10.4103/0971-6866.132750 

3. David M. (2003). Il ruolo dei recettori GABAA nel mediare gli effetti dell'alcol nel sistema nervoso centrale. Giornale di psichiatria e neuroscienza : JPN, 28(4), 263-274. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165791/  

4. Science Direct 2021. Nucleus Accumbens. Disponibile su https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/nucleus-accumbens  

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